打破实体瘤困境？Cell：科学家发现肝脏天然产物BHB可“点燃”CAR-T细胞，大幅提升抗癌能力

肝脏代谢的一种天然副产物——酮体β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate, BHB），可以增强CAR T细胞的适应性和抗肿瘤活性。这些由Arc研究所和斯坦福大学的科学家，与宾夕法尼亚大学的同事共同完成的研究结果，于2026年3月6日在《细胞》杂志上发表，突显了一种增强癌症免疫疗法的潜在新途径。

由Maayan Levy领导的团队证明，BHB——一种在长期禁食或生酮饮食后产生的代谢物，可以作为免疫疗法中使用的T细胞的强大燃料来源。研究发现，BHB能以改善多种癌症模型中肿瘤控制的方式，重塑T细胞的能量产生和基因调控。

"CAR T细胞疗法已经彻底改变了对某些血液癌症的治疗，然而许多患者仍然没有反应或最终复发。"斯坦福大学病理学助理教授、Arc研究所常驻创新研究员Levy说。"这一挑战促使科学家们寻找新的、实用的方法来增强T细胞代谢，而不会给患者带来额外的负担。"

生酮饮食指向BHB的作用

Levy的团队首先研究了饮食因素是否可能影响CAR T疗效，他们在小鼠中测试了六种不同的饮食，包括高纤维、高蛋白、西式饮食和生酮饮食。其中，只有生酮饮食在CAR T治疗后显示出一致的肿瘤控制改善。为了理解这种效应，研究人员检查了代谢差异，发现与所有其他组相比，生酮饮食喂养的小鼠具有更高水平的BHB，这表明BHB是生酮饮食小鼠中决定性的代谢差异。

由于生酮饮食严格的宏量营养素要求、潜在的营养缺乏风险以及癌症相关的食欲不振，癌症患者可能难以维持。鉴于这些挑战，团队探索了单独补充BHB是否能提供相同的益处。在包括淋巴瘤、白血病甚至一种众所周知的耐药性胰腺癌模型在内的几种癌症模型中，补充BHB改善了CAR T细胞的扩增和肿瘤杀伤，与观察到的完整饮食效应非常相似。

"重要的是，这些改善仅在CAR T细胞存在时观察到——在未使用工程化T细胞治疗的小鼠中，单独使用BHB几乎没有影响。"Levy说。"这表明BHB通过增强免疫功能而非直接作用于肿瘤来提高CAR T疗效。"

BHB如何为T细胞供能和编程

为了更好地理解BHB为何如此有效，团队研究了它如何影响T细胞代谢。使用稳定同位素示踪技术，他们追踪了CAR T细胞如何利用BHB作为燃料，发现细胞迅速将其整合到三羧酸循环中，这是为线粒体供能的核心通路，有助于细胞产生更多可用能量并承受对抗癌症的压力。进一步的测试也证实，接触BHB的CAR T细胞比标准CAR T细胞消耗更多氧气并产生更多ATP（一种关键的能量分子）。

使用单细胞RNA测序，团队还发现经BHB处理的CAR T细胞表达了更多与激活和肿瘤杀伤相关的基因，而更少表达与耗竭相关的基因——这些变化支持更强、更持久的免疫反应。ATAC-seq和CUT&RUN等显示细胞DNA哪些部分活跃的工具揭示，BHB使关键区域更易于CAR T细胞访问，从而控制帮助细胞产生能量、保持健康和更有效对抗癌症的基因。

最后，为了测试T细胞是否需要代谢BHB才能使其辅助CAR T细胞疗法，研究人员使用CRISPR技术敲除了BDH1，这是一种将BHB转化为可用能量的酶。没有BDH1，CAR T细胞不再因BHB而改善，这证实了该分子的益处依赖于直接的代谢利用，而不仅仅是信号传导。

"这项工作的发现突显了简单代谢干预在癌症治疗中的潜力——为CAR T细胞提供一种高效的、天然存在的燃料来源，能够显著增强其性能，即使在当前疗法难以奏效的癌症中也是如此。"Levy说。

虽然基因工程仍然是癌症研究和治疗的重要途径，但这项研究指出了代谢和生活方式方法的未开发潜力，这些方法成本低、可扩展且易于整合到临床环境中。随着一项关于BHB补充剂在大型B细胞淋巴瘤中的临床试验已经启动，这项工作预示着一个未来，即代谢补充剂可以提供一种安全、廉价且易于获得的策略，以改善T细胞功能并推进癌症治疗和护理。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shan Liu et al, β-Hydroxybutyrate Enhances the Metabolic Fitness of CAR T Cells in Cancer, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.004.