Cancer Cell:肿瘤和无循环 DNA 甲基化可识别临床相关的小细胞肺癌亚型

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性很强的肺癌，治疗方案有限，预后普遍较差。鉴于越来越多的人认识到 SCLC 由具有不同治疗弱点的亚型组成，因此迫切需要开发实用的生物标志物，以确定可能从这些疗法中获益的患者。不幸的是，由于诊断标本通常仅限于细针穿刺，而且很少进行手术，因此无法获得组织，从而阻碍了 SCLC 生物标志物的开发。最近的研究表明，DNA 甲基化作为基因表达的替代物，可用于开发预后特征，然而，因为没有肿瘤标本进行直接比较，也没有基于临床验证的基因表达亚型对患者进行深度亚型，这阻碍了SCLC亚型的常规实施。

近段时间，来自美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心胸部/头颈部内科肿瘤学系的Simon Heeke教授及团队通过对两个队列共 179 例 SCLC 患者进行全基因组还原亚硫酸氢盐测序（RRBS），并采用机器学习方法，报告了一种高度准确的基于 DNA 甲基化的分类器（SCLC-DMC）。通过使用 cfDNA 分类器（cfDMC），旨在证明了SCLC 表型在疾病进展过程中会发生演变，从而突出了在临床治疗过程中对 SCLC 进行纵向追踪的必要性。

结果显示，cfDNA甲基化与原发肿瘤中的DNA甲基化之间的差异有限，该团队强调了原发肿瘤样本和细胞系之间的强烈差异，以及可能导致这些差异的表观遗传酶的表达差异。与原发肿瘤相比，SCLC-P 细胞系模型表现出高甲基化表型。在全局甲基化发生转变的同时，SUV39H1-HP1-DNMT3A/B 轴以及其他几种甲基转移酶的表达也显著增加，而这在 SCLC-P 组织样本中并没有发现。 该团队还观察到一些 SCLC-A 或 SCLC-N 样本具有炎症特征，这表明这些样本中也存在炎症状态，这与最近公布的数据相一致。

SCLC亚型方法对体外药物筛选及临床结局的影响

总之，在 SCLC 中使用基因表达数据和 DNA 甲基化的方法突出表明，通过肿瘤标本以及基于甲基化的液体活检检测方法，可以对转录定义的癌症进行可靠的亚型鉴定，可以利用肿瘤或血液样本中基于 DNA 甲基化的生物标记物来鉴定与临床相关的 SCLC 亚型，这是将针对 SCLC 及其他潜在肿瘤类型的精准生物标记物导向疗法引入临床的关键一步。

参考文献：

Heeke S, Gay CM, et. Tumor- and circulating-free DNA methylation identifies clinically relevant small cell lung cancer subtypes. Cancer Cell. 2024 Jan 24:S1535-6108(24)00006-0. doi: 10.1016/j.ccell.2024.01.001. Epub ahead of print. PMID: 38278149.