《柳叶刀·肿瘤学》：对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者或需另谋出路

凭借超高的发病率与致死率，肺癌成为对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比80%以上。

目前，单独使用PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，以及二者分别与化疗配合的治疗方案，已成功跻身于NSCLC的一线治疗行列[1-3]，但大部分患者要么对该方案无反应，要么在治疗期间仍会发生进展。

好在靶向免疫检查点的工作机制多样，联合使用似有希望。在临床前模型中，PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合使用（durvalumab + tremelimumab）显示出协同作用，并已被批准为转移性NSCLC的一线治疗方案[5-6]。然而，这种联合治疗的前瞻性数据太少，其临床效益也被打上了大大的问号。

近期，美国Dana-Farber癌症研究所免疫肿瘤学中心的F Stephen Hodi教授携团队在《柳叶刀·肿瘤学》上发表重要研究成果[7]，填补了放疗联合PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂在临床中的空白。

他们指出，对既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗无应答的NSCLC患者来说，即使联合了放疗，也没有提高患者对PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合使用的反应。

放疗单独使用或与化疗联用是局部晚期、不能手术的NSCLC的标准治疗方法，有时候还能联合免疫治疗使转移性NSCLC患者获得治疗效益[8]。

此前，已有报道指出，大分割放疗（8 Gy/段）和低剂量放疗（<1 Gy/段）都具有良好的免疫效果[9-11]，比如促进树突状细胞成熟、T细胞归巢激活，以及巨噬细胞极化等，但这些放疗方案尚未在接受PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的患者中进行前瞻性试验。

故此，F Stephen Hodi团队分别评估了PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，以及将双免疫检查点抑制剂与低剂量放疗或大分割放疗联用，在既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性NSCLC患者中的潜在益处。

这个非盲、多中心、随机的2期临床研究由美国国家癌症研究所（NCI）实验治疗临床试验网络在美国18个地点（癌症中心和医院）开展。参与者为组织学或细胞学证实的转移性非小细胞肺癌患者，年龄至少为18岁，表现状态为美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准中的0或1，预期寿命超过6个月，并且有证据表明，在先前的全身PD-1/PD-L1靶向治疗期间存在临床疾病进展。

在2017年8月24日至2019年3月29日期间，共计纳入90例参与者，Hodi团队将所有患者随机分配成三组，治疗方案分别为：

双免疫组：每4周静脉注射一次PD-L1抑制剂durvalumab（每次1500 mg）和CTLA-4抑制剂tremelimumab（每次75 mg），durvalumab注射最多持续13个周期，tremelimumab最多持续4个周期；

双免疫联合低剂量放疗组：在durvalumab与tremelimumab双免疫治疗的前4个周期，每天提供两次0.5 Gy的低剂量放疗，重复2天；

双免疫联合大分割放疗组：首次注射durvalumab与tremelimumab后一周，仅在治疗的第一个周期内，每隔一天给予24 Gy的大分割放疗，每次8 Gy。

最终，在排除放弃参与或因脑转移等因素不适合纳入研究的患者后，共有78例患者接受了指定的治疗方案，每组26例。研究治疗持续到1年或直至发生进展，主要终点是总缓解率，次要终点包括无进展生存期等。

总的来说研究结果令人失望，双免疫联合低剂量放疗（7.7%，0.0-16.3；p=0.64）或大分割放疗组（11.5%，1.2-21.8；p=0.99）的总体应答率与双免疫组（11.5%，90% CI 1.2-21.8）之间并无显着差异。

对各组中无进展生存患者（18个月）的比例进行统计，发现双免疫组、联合低剂量放疗组与大分割放疗组的比例分别为81%、85%和92%，但遗憾的是，各组无进展生存期之间亦无显着差异（双免疫组的中位数为3.3个月；低剂量放疗组的中位数为4.6个月；大分割放疗组的中位数为4个月）。

此外，总体生存率的结果也不尽如人意，各组之间仍然没有显着差异。

Hodi团队对每个治疗周期的治疗相关毒性都进行了评估，治疗停止后90天内每30天评估一次，并且根据不良事件的通用术语标准4.0版对毒性进行了分级。

结果显示，78例患者中有59例（76%）发生了可能与治疗相关的不良事件，最常见的3级或3级以上不良事件分别是呼吸困难（双免疫组2例，低剂量放疗组3例，大分割放疗组3例）和低钠血症（双免疫组1例，低剂量放疗组2例，大分割放疗组3例）。

进一步分析发现，双免疫组发生了1例（4%）与治疗相关的严重不良事件（黄斑丘疹）；低剂量放疗组发生了5例（19%）与治疗相关的严重不良事件，包括腹痛、腹泻、呼吸困难、低血钾和呼吸衰竭等；大分割放疗组发生了4例（15%）与治疗相关的严重不良事件（肾上腺功能不全、结肠炎、腹泻和低钠血症）。

总的来说，这个随机临床2期试验是迄今为止首个研究CTLA-4抑制剂联合PD-L1抑制剂与放疗联用的前瞻性成果，评估了放疗在既往PD-1/PD-L1靶向治疗有进展的NSCLC患者中仅作为系统免疫激活剂的效用。

尽管没有取得临床效益上的突破，但研究人员获得了PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用治疗PD-1/PD-L1耐药患者的安全性数据，并通过中位随访12.4个月，发现治疗后发生进展性疾病的患者数量减少，同时，对治疗发生反应的患者数量增加。因此，Hodi团队确定了PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用对表现出应答的部分患者具有重大临床意义。（生物谷Bioon.com）