Science：通过组合使用微观和宏观方法合揭示大脑不同区域的连接方式

为了了解我们的大脑如何运作，研究不同的大脑区域是如何通过神经纤维相互连接的是不可回避的。在一篇发表在最新Science期刊上的标题为“Scale matters: The nested human connectome”的综述类型文章中，来自人类大脑计划（Human Brain Project, HBP）的研究人员回顾了这个领域的现状，对大脑连接组（connectome）在不同空间尺度（从分子和细胞到宏观水平）上的结构提供新的见解，并评估现有的方法和理解连接组复杂结构的未来需求。

德国杜塞尔多夫大学大脑研究所和尤利希研究中心的Katrin Amunts说，“用一种单一的方法，甚至两种方法来研究大脑连接是不够的。大脑连接组在多个层面嵌套。为了了解它的结构，我们需要通过在多尺度方法中组合使用不同的实验方法，并将获得的数据整合到多层次图谱---比如我们开发的尤利希大脑图谱（Julich Brain Atlas）---中，从而同时在多个空间尺度进行研究。”

尤利希研究中心和德国伍珀塔尔大学物理系的Markus Axer与他在尤利希研究中心神经科学与医学研究所的团队开发了一种名为三维偏振光成像（3D Polarized Light Imaging, 3D-PLI）的独特方法，以显微镜的分辨率观察神经纤维。他们在连续的大脑切片中追踪神经纤维的三维路线，目的是开发整个人类大脑的三维神经纤维图谱。

与来自法国神经影像中心Neurospin和意大利佛罗伦萨大学的其他HBP研究人员一起，Axer和他的团队最近使用几种不同的方法---解剖学磁共振成像（amRI）和扩散磁共振成像（dMRI）、双光子荧光显微镜（TPFM）和3D-PLI---对人类海马体的相同组织块进行了成像。

像TPFM这样的显微镜方法提供了小脑体积的亚微米级分辨率图像，揭示了大脑皮层的微观结构，但它们在解析连接远端大脑区域的神经纤维方面有其局限性，而这些神经纤维构建了深层白质结构。电子显微镜测量更是如此，它能以纳米级的分辨率了解一立方毫米的大脑组织。相比之下，dMRI可用于全脑层面的纤维跟踪成像（tractography）---可视化观察白质连接，但不能解决单个纤维或较小的纤维束。

Amunts说，“3D-PLI可以作为微观和宏观方法之间的桥梁。这是因为3D-PLI能以高分辨率解析神经纤维结构，同时允许对全脑切片进行成像，然后我们可以对它们进行三维重建以追踪神经纤维连接。”

通过组合使用dMRI、TPFM和3D-PLI，这些作者能够在同一参考空间内叠加这三种模式。Axer解释说，“这种数据的整合只有通过对同一个组织样本进行成像才能实现。”人类的海马体块从德国运到法国，再运回到德国，最后到达意大利，在当地高度专业化的设备的帮助下，在不同的实验室进行处理和成像。

这些作者随后使用尤利希大脑图谱在空间上将他们的数据固定在一个解剖学参考空间中。这种三图谱包含大脑区域的250多个细胞结构图，构成了HBP的多层次人类大脑图谱（Multilevel Human Brain Atlas）的核心。Amunts解释说，“我们的大脑图谱使我们能够准确地指出我们在大脑中找到这些微观结构的位置。”该数据集可通过HBP的EBRAINS基础设施公开访问，并可在交互式图谱查看器中浏览。

这些作者的多尺度方法结合了不同空间尺度的多种模式，以揭开人类大脑连接组的面纱，这是独一无二的，并为人类大脑的工作方式提供了令人兴奋的新见解。

尽管海马体重建是一个前景光明的项目，但还有一些国际努力正在进行（或即将开始），这些国际努力需要在开放图谱层面进行协调，以实现多尺度数据的整合。Amunts和Axer强调，这是揭示在实验可及范围内（从轴突到通路）连接原理的先决条件。

换句话说，要描述和理解人脑的嵌套结构，就必须采用结合微观和宏观方法的综合多尺度方法。这些作者说，这需要对目前的方法学进行严格的重新评估，包括纤维跟踪成像。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Markus Axer et al. Scale matters: The nested human connectome, Science, 2022, doi:10.1126/science.abq2599.