《自然·神经科学》：贝勒医学院团队发现tau蛋白磷酸化和聚集的新机制！

2023年，美国贝勒医学院Huda Yahya Zoghbi 团队就在《神经元》上发文，他们通过跨物种遗传筛选，发现酪氨酸激酶2（TYK2）可能是一个调节tau蛋白水平的重要因子，但至于TYK2是如何调节tau蛋白水平的，还不清楚。

近期，Huda Yahya Zoghbi 团队再次发文，进一步验证了，TYK2之所以是一个调节tau蛋白水平的重要因子，是因为TYK2可通过磷酸化tau蛋白的酪氨酸残基（Tyr29），来影响tau蛋白的稳定和聚集。

具体来说，这种磷酸化增加了tau蛋白的稳定性，使其无法通过自噬途径降解，进而促进了tau蛋白病理性聚集。而在tau病理小鼠模型中，研究人员发现，敲低Tyk2可以降低小鼠大脑中总tau和致病性tau蛋白的水平，减轻了由tau蛋白聚集引起的神经炎症。

研究发表在《自然·神经科学》上[1]。

论文首页截图

通过在人类神经母细胞瘤细胞系和小鼠大脑中减少Tyk2的表达，研究人员观察到，随着Tyk2表达的减少，tau蛋白的浓度也随之降低。这也意味着，TYK2确实能够调节tau蛋白水平。

TYK2调节tau蛋白水平

进一步的免疫共沉实验结果显示，TYK2与tau蛋白存在相互作用。鉴于TYK2是一种酪氨酸激酶，可以在底物蛋白上磷酸化酪氨酸残基，因此，研究人员猜想，TYK2与tau蛋白结合位点可能在酪氨酸残基上，并以此来实现对tau蛋白的磷酸化。

为了验证这一猜想，研究人员进行了体外细胞激酶实验和免疫印迹分析。结果也证实，在TYK2存在的情况下，tau蛋白的酪氨酸残基确实被磷酸化了。

根据既往研究，tau蛋白共有5个可以被磷酸化的酪氨酸残基，分别是Tyr18、Tyr29、Tyr197、Tyr310和Tyr394。为了找到究竟哪个残基被TYK2特异性磷酸化了，研究人员分别用苯丙氨酸取代了tau蛋白的每个酪氨酸残基，然后再进行体外激酶实验，检测TYK2的磷酸化作用。

结果发现，只有Tyr29残基被苯丙氨酸取代的时候，TYK2介导的磷酸化才会消失。这也意味着Tyr29是TYK2磷酸化tau蛋白的关键位点。

TYK2与tau蛋白结合，并特异性磷酸化了tau蛋白的Tyr29

接下来，研究人员探讨了TYK2介导的tau磷酸化在tau病理中的作用。结果发现，TYK2介导的磷酸化增加了tau蛋白的稳定性，并使其无法通过自噬途径降解，进而促进了tau蛋白病理性聚集（具体表现为在TYK2存在的情况下，tau蛋白的周转率，也就是tau蛋白在细胞内被降解的速度变慢了，而敲低Tyk2能够改善这一现象，尤其是在Tyr29被苯丙氨酸取代后，TYK2介导的磷酸化完全消失）。

TYK2介导的磷酸化阻碍了tau蛋白通过自噬途径降解

进一步，研究人员还在tau病理小鼠模型中探讨了TYK2的作用。通过构建含有TYK2激酶域（TYK2KD）的P301S tau小鼠，研究人员再次证实，这种激酶可以通过磷酸化tau蛋白的Tyr29，引发小鼠脑内病理性tau蛋白的大量积累（而当Tyr29被苯丙氨酸取代后，这一现象就会消失）。

TYK2介导的磷酸化引发小鼠脑内病理性tau蛋白的大量积累

相反，当研究人员构建Tyk2敲低的PS19 tau小鼠模型后发现，敲低Tyk2可以降低小鼠大脑中总tau和致病性tau蛋白的水平，减轻了由tau蛋白聚集引起的神经炎症（如小胶质细胞增生减少）。

敲低Tyk2后，总tau和致病性tau蛋白的水平下降

综上，该研究首次证实，TYK2可通过磷酸化tau蛋白的Tyr29残基，来影响tau蛋白的稳定和聚集。这一发现不仅揭示了tau蛋白异常聚集的新机制，也为tau蛋白病的治疗提供了新的靶点。