2022 ASCO：DESTINY-Breast04重磅公布，耶鲁专家现场如何点评？

美国当地时间6月5日，来自纪念斯隆凯特琳肿瘤中心的Shanu Modi博士汇报了备受瞩目的DESTINY-Breast04最新数据。

根据目前的评估模型，我们可以把转移性乳腺癌分为三类：HER+，HER2低表达，HER2-。针对HER2低表达患者，现有的HER2靶向药物未能显示出明显获益。DESTINY-Breast04研究结果显示，针对这部分患者，T-DXd显示出前所未有的（unprecedented）、具有临床意义的生存改善。在所有转移性乳腺癌患者中，HER2低表达者约占50%。

HER2低表达转移性乳腺癌存在巨大的、未被满足的临床需求。首先，HER2低表达是指免疫组化（IHC）评分1+或2+/原位杂交（ISH）-；其次，针对HER2低表达患者，既往治疗上等同于HER2阴性患者，后线选择有限；第三、针对HR+/HER2-患者，接受CDK4/6抑制剂后出现疾病进展，后续选择有限；第四、经过多线化疗后进展的患者，治疗获益也非常有限。

T-DXd的药物结构特征有7个——1、载荷为拓扑异构酶I抑制剂；2、载荷具有高效能；3、高药物-抗体比例（DAR=8）；4、载荷的半衰期较短；5、连接子-载荷之间稳定；6、肿瘤选择性可切割型连接子；7、旁观者效应。T-DXd在早期临床研究中显示出理想的抗肿瘤活性。

DESTINY-Breast04研究是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的随机III期临床试验。纳入HER2低表达、不可切除、和/或转移性乳腺癌患者，转移性状态下既往接受过1~2线化疗；HR+者为内分泌难治性患者，按2:1随机分组，分为T-DXd组和医生选择治疗（TPC）组。主要终点为BICR（盲态独立中心评估）的PFS（HR+）；次要终点包括：BICR的PFS（所有患者），OS（HR+患者，所有患者）。

统计学方面使用了多重检验，对主要终点和关键次要终点进行分层评估。在进入下一个终点评估前，每一个终点都需要有统计学显著性。最终共纳入557名患者，两组患者的基线特征相似，在转移性患者中，既往接受过≥3线治疗者超过了60%。

结果显示，HR+人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为10.1个月和5.4个月（HR=0.51，P＜0.0001）；总人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为9.9个月和5.1个月（HR=0.50，P＜0.0001）。

OS方面，HR+人群中，T-DXd组和TPC组的OS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64，P=0.0028）；总人群中，T-DXd组和TPC组的OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.0010）。

探索性终点方面，在HR-人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为8.5个月和2.9个月（HR=0.46）；T-DXd组和TPC组的OS分别为18.2个月和8.3个月（HR=0.48）。

HR+患者人群中，T-DXd组和TPC组的ORR分别为52.6%和16.3%；HR-患者人群中，T-DXd组和TPC组的ORR分别为50.0%和16.7%。

安全性方面，中位治疗持续时间，T-DXd组和TPC组分别为8.2个月和3.5个月；最常见的与治疗中止相关的不良事件，T-DXd组为ILD/肺炎（8.2%），TPC组为外周感觉性神经病变（2.3%）；最常见的与剂量降低相关的不良事件，T-DXd组为恶心和疲乏（4.6%），TPC组为中性粒细胞减少症（14.0%）。 

特殊药物相关不良反应——ILD/肺炎，T-DXd组和TPC组分别为12.1%和0.6%。左心室功能障碍，T-DXd组和TPC组分别为4.3%和0.5%。

总体来说，DESTINY-Breast04研究达到了主要和次要终点，所有亚组均能获益，包括HER2 IHC各水平组以及既往接受过CDK4/6组，没有发现新的安全性信号。

随后，来自耶鲁大学的Patricia LoRusso教授进行了精彩的讨论发言。讨论重点包括以下几个：1、T-DXd的药物特性；2、疗效的分析；3、HER2低表达乳腺癌的分类以及标志物挑战；4、其他肿瘤适应症；5、潜在的耐药机制；6、未来方向。

T-DXd的结构特征有7个（注：文章前半部分已有描述）。需要说明的是，T-DXd的载荷具有膜渗透性，可以对靶抗原阳性细胞周围的细胞产生杀伤作用。这种旁观者效应在HER2低表达，也就是异质性肿瘤中能发挥作用。

简

单重复一下疗效方面的数据。在HR+和HR-患者中，相较TPC组，T-DXd的OS生存获益~6个月。尽管HR-患者人数较少，但这部分患者的T-DXd生存获益达到~10个月。

上面是Tarantino教授于2020年提出的有关HER2低表达的定义标准。但是，面对这个新型的抗肿瘤药物以及理想的数据结果，我们必须重新思考，用更准确、更敏感性的方法去评估HER2状态，这对病理学提出了新的要求，我的同事们曾围绕这个问题发表了多篇相关论文。

T-DXd也在其他癌种中进行了临床试验，包括NSCLC、胃癌、结直肠癌等。这里有一项II期试验，纳入了非鳞、HER2突变的NSCLC患者，大部分患者都能产生应答，提示T-DXd可能对HER2突变性疾病均可产生活性。我了解过两项肺癌人群中的数据，应答率有所差异。遗憾的是，应答持久性尚不理想，即使在哪些应答水平较高的患者中。

目前，FDA尚没有批准针对HER2突变的泛癌种（pan tumor）治疗药物。T-DXd正在进行泛癌种的临床试验：DESTINY-PanTumor01和DESTINY-PanTumor02，纳入了胆管癌，膀胱癌，宫颈癌，子宫内膜癌，卵巢癌，胰腺癌以及罕见肿瘤等。

尽管T-DXd在转移性乳腺癌患者中有显著的、持久的应答，但是大部分患者不可避免会出现进展。在DAISY研究中，对继发性耐药进行了分析，疾病出现进展时，20名患者中有13名出现了HER2表达水平的下降。

对于耐药的机制，我们目前尚不明确。HER2表达水平的降低，是否意味着旁观者效应的减弱？HER2+和HER2-肿瘤细胞之间的空间特征是否会影响疗效？对载荷Dxd产生了耐药性？是信号通路驱动，还是分子驱动？又或者是药物递送机制、降解机制出现了改变？另外，在不同的癌种中，耐药机制是否相同？载荷Dxd是否与其他拓扑异构酶I抑制剂的耐药机制相同？

同时，T-DXd还有很多问题值得我们解答：1、T-DXd对新一代ADCs的开发有哪些启示？2、在HER2+/突变肿瘤中，我们下一步做什么？辅助，新辅助还是联合方案的探索？3、肿瘤的耐药性如何处理？4、T-DXd发生ILD的机制是什么？如果在疾病较早期使用这个药物，会产生什么样的影响？我个人认为，如果将来在疾病较早期使用T-DXd和今天使用它，是会不一样的。到了那个时候，我们对它会有更多的了解，如何预防、早期诊断、并治疗相关的不良反应。最后，期望能给HER2低表达患者带来更好的治疗选择。