科学家揭示了水杨酸抑制结直肠癌转移的关键信号机制

结直肠癌(CRC)是第三大最常诊断的恶性肿瘤，全球每年诊断病例超过190万例，也是癌症死亡的第二大原因，导致90多万人死亡。结肠镜检查为基础的筛查策略已经证明了其降低CRC发病率和死亡率的潜力。减少结直肠癌发生的另一个策略是使用化学预防药物。其中，阿司匹林及其活性代谢物水杨酸酯已成为化学预防结直肠癌(CRC)的有希望的药物。此外，阿司匹林抑制已建立的crc的进展。然而，潜在的分子机制尚不完全清楚。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37898661/            

近日，来自德国医学院病理研究所的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“Salicylate induces AMPK and inhibits c-MYC to activate a NRF2/ARE/miR-34a/b/c cascade resulting in suppression of colorectal cancer metastasis”的文章，该研究表明阿司匹林及其衍生物可用于在失去p53的肿瘤中激活miR-34a和miR-34b/c。

既往研究表明，阿司匹林的活性代谢物水杨酸盐可抑制结直肠癌细胞的活力。为了系统地研究p53是否介导水杨酸盐对结直肠癌细胞的影响，研究者将携带野生型p53的HCT116细胞和纯合缺失p53的等基因HCT116细胞用水杨酸盐浓度增加处理48小时，p53熟练和p53缺乏的HCT116细胞显示出相似的IC50值。

在这里，研究者发现水杨酸盐以不依赖p53的方式诱导编码肿瘤抑制microrna的miR-34a和miR-34b/c基因的表达。水杨酸激活AMPK，从而激活NRF2，通过ARE基序直接诱导miR-34a/b/c表达。此外，水杨酸通过激活AMPK来抑制c-MYC，这是一种已知的nrf2介导的交易激活的抑制因子。水杨酸抑制c- myc对于nrf2介导的miR34a/b/c激活是必要的。miR-34a/b/c的失活在很大程度上取消了水杨酸盐对CRC细胞迁移、侵袭和转移形成的抑制作用。

阿司匹林及其衍生物可用于在失去p53的肿瘤中激活miR-34a和miR-34b/c的示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37898661/

综上所述，水杨酸盐抑制c-MYC是nrf2介导的miR-34a表达激活所必需的。诱导miR-34a对于水杨酸盐的多种肿瘤抑制作用是必要的，包括抑制细胞活力、迁移、侵袭和转移，以及诱导细胞凋亡和间充质-上皮转化(MET)。在未来，这一知识可能被用于激活miR-34在失去p53功能的肿瘤中的功能。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chunfeng Liu et al. Cell Death Dis. Salicylate induces AMPK and inhibits c-MYC to activate a NRF2/ARE/miR-34a/b/c cascade resulting in suppression of colorectal cancer metastasis. 2023 Oct 28;14(10):707. doi: 10.1038/s41419-023-06226-9.