肝癌免疫逃逸的“枷锁”被打破！Hepatology揭示SIRPα/CD47通路新型调控分子及靶向干预新策略

对临床医生来说，晚期前列腺癌的诊疗常常面临一个棘手问题：原本用雄激素受体信号抑制剂有效的患者，多数会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），部分还会恶化为恶性程度更高的神经内分泌前列腺癌（NEPC），预后大打折扣。而RB1和TP53基因缺失，正是CRPC进展、NEPC转化的关键推手。临床常用的¹⁸F-FDG-PET成像，虽能通过葡萄糖摄取判断疾病进展，但RB1/TP53缺失是否直接导致葡萄糖摄取增加，一直没弄清楚。

好在近日发表在Neoplasia的一项研究Metabolic and imaging phenotypes associated with RB1 and TP53 loss in prostate cancer通过患者来源异种移植（PDX）类器官和细胞模型，把这背后的代谢与成像特征讲透了，给临床精准诊疗带来了新方向。

研究团队先从大规模CRPC类器官队列入手，探究¹⁸F-FDG摄取和前列腺癌表型、基因型的关系，发现单靠¹⁸F-FDG摄取根本没法明确区分NEPC和腺癌——两者的摄取水平重叠得很明显。腺癌模型平均摄取率是8.1±1.5%，NEPC模型是4.7±2.1%，可有些腺癌模型也表现为低摄取，NEPC里的LuCaP145.1模型反而呈现高摄取。

图1.FDG摄取与超极化¹³C乳酸/丙酮酸转化无相关性

有意思的是，前列腺特异性膜抗原（PSMA）的编码基因FOLH1的表达水平，和¹⁸F-FDG摄取也没什么关联，这和临床中¹⁸F-FDG-PET与PSMA成像常“不同步”的现象完全吻合。更关键的是，去势抵抗性模型（LuCaPs136CR、167CR）的¹⁸F-FDG滞留量比对应的去势敏感性模型高，但丙酮酸向乳酸的转化效率却更低，这说明前列腺癌里的葡萄糖摄取和有氧糖酵解（Warburg效应）并不是直接挂钩的。

为了搞清楚RB1/TP53缺失到底起什么作用，研究团队在去势敏感性LNCaP细胞和LuCaP167 PDX类器官里做了基因敲低或敲除实验。结果挺意外：不管是RB1/TP53单独缺失还是联合缺失，都没影响¹⁸F-FDG的体内外摄取水平，肿瘤组织的¹⁸F-FDG活性和对照组比起来，没什么统计学差异。

图2.RB1/TP53联合敲低不影响前列腺癌小鼠异种移植物的¹⁸FDG摄取

但代谢功能检测却发现了关键变化：RB1缺失会显著提高基础呼吸速率和糖酵解活性，要是再加上TP53缺失，这种效应会更明显；同时RB1缺失还会增加乳酸脱氢酶（LDH）通量，让乳酸生成变多——这个变化用¹³C超极化磁共振波谱能清楚检测到，可¹⁸F-FDG-PET根本识别不出来。

图3.RB1单独缺失或与TP53联合缺失可提高基础呼吸速率并增强糖酵解活性

图4.RB1缺失导致乳酸脱氢酶活性增加

进一步的代谢组学分析还显示，RB1/TP53联合缺失会把葡萄糖代谢“引向”糖原生成，表现为糖原变多、葡萄糖变少；同时还会促进胆固醇和脂肪酸的从头合成，这些变化都和前列腺癌的恶性进展密切相关。体内实验也证实，不管是RB1单独缺失，还是和TP53一起缺失的肿瘤，丙酮酸向乳酸的转化速率都会显著升高，这意味着¹³C超极化磁共振技术或许能成为检测RB1缺失相关肿瘤的“利器”。

图5.¹³C超极化磁共振波谱显示RB1单独缺失或与TP53联合缺失可增加体内乳酸脱氢酶通量

这项研究把RB1/TP53缺失驱动的前列腺癌代谢重编程特征讲得很透彻，也点出了¹⁸F-FDG-PET在区分肿瘤表型时的局限，更关键的是证实了¹³C超极化磁共振技术能精准捕捉相关代谢变化。对临床来说，这意味着单一成像技术很难全面反映前列腺癌的异质性，而多模态分子成像——把葡萄糖摄取、乳酸通量等多维度代谢信息结合起来——才能更精准地评估肿瘤表型和进展状态，给治疗方案制定、预后评估提供更可靠的依据。随着代谢成像技术不断发展，未来前列腺癌患者或许能迎来更个性化的诊疗路径，晚期患者的治疗结局也能得到进一步改善。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ahmad F, White M, Yamamoto K, et al. Metabolic and imaging phenotypes associated with RB1 and TP53 loss in prostate cancer. Neoplasia. Published online October 7, 2025. doi:10.1016/j.neo.2025.101235