研究发现记忆B细胞再分化调控机制

清华大学基础医学院祁海教授团队在《自然·免疫》（Nature Immunology）杂志发表了题为“表观遗传记录史揭示的BLIMP1-BACH2平衡决定记忆B细胞再激活的分化命运”（Epigenetic recording of stimulation history reveals BLIMP1–BACH2 balance in determining memory B cell fate upon recall challenge）的研究论文，报道发现了记忆B细胞再分化命运调控的分子机制，揭示了这些细胞再激活后反复经历生发中心的必要条件。

在B细胞中，有被称为BACH2和BLIMP1的两个蛋白质，它们分别是分化成GC B细胞和浆细胞所需要的核心转录因子。这两个因子彼此拮抗，构成了B细胞命运决定双向负反馈基因调控网络的一部分。在生命系统中，双向负反馈基因调控网络会导致性状出现“开关”式的飞跃变化。通过构建新型荧光报告系统和可诱导基因表达的小鼠模型，祁海教授团队发现，BLIMP1表达升高时，记忆B细胞更易于成为浆细胞，而BACH2表达升高时它们更容易成为GC B细胞。通过一种检测染色质开放程度的实验方法（一般越开放的染色质越利于基因表达上调），他们进一步发现，记忆B细胞每经历一次免疫刺激，这个经历都会被一个称为IRF4的重要转录调控因子通过表观遗传印迹记录下来，而这一印迹记录控制着细胞中BLIMP1和BACH2的相对表达水平以及上调潜力。结果是，IRF4会导致BLIMP-1-BACH2的相对表达量（BLIBA）随着B细胞分化和免疫反应的进程逐渐上升，使得记忆B细胞在接受下一次刺激后成为GC B细胞的机会进行性下降，而一跃变成浆细胞的可能进行性升高。

IRF4表观印迹调控B细胞分化模型

该研究发现了记忆B细胞再分化命运调控的分子机制，首次提出了表观遗传进行性记录每一个B细胞及其后代的免疫刺激史，进而影响细胞命运决定过程的理论。这个表观遗传记录过程，贯穿每一个B细胞及其后代的生活史。这项成果暗示，对于旨在诱导针对诸如艾滋病等变异率高的病毒的疫苗，延迟IRF4依赖的表观印迹积累，会促进疫苗诱导出的记忆B细胞再次参与GC反应，从而提高产生广谱中和抗体的可能。B细胞命运决定及其背后的表观遗传调控积累的关系，与我们生活有相似之处：那些看似易如反掌的成功背后，总有日积月累、水滴石穿的积累；那些看似无关紧要的点滴磨砺，无时无刻都在塑造你。

祁海为论文的通讯作者，清华大学基础医学院博士后邵雯和昌平实验室副研究员王毅峰博士为论文的共同第一作者。研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、昌平实验室、清华北大生命科学联合中心、北京市科学技术委员会、北京结构生物学高精尖创新中心和新基石项目的支持。