Nature：华裔学者陈志坚教授揭示细菌增强cGAS介导的免疫反应的新机制

美国德克萨斯大学西南医学中心分子生物学教授陈志坚（Zhijian Chen）博士发现了著名的cGAS酶途径，该途径提醒人类免疫系统注意诸如病毒之类的致病性入侵者。自那时起，科学家们发现cGAS信号传导是一种古老的从细菌延伸到哺乳动物的保守性防御策略。在一项新的研究，陈博士及其研究团队报告了细菌用来增强cGAS介导的免疫反应的有效性的一种新机制。相关研究结果于2023年2月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ubiquitin-like Conjugation by Bacterial cGAS Enhances Anti-phage Defence”。

陈博士说，“这项新的研究表明，人类cGAS途径的抗病毒功能在细菌中高度保守，并揭示了细菌和感染它们的病毒（称为噬菌体）之间军备竞赛的一种新机制。”

陈博士也是霍华德-休斯医学研究所研究员和德克萨斯大学西南医学中心炎症研究中心主任，因他的cGAS发现而获得了2019年生命科学突破奖。他取得的发现包括确定cGAS是提醒人类免疫系统受到微生物入侵的酶，以及这种信号传导途径中的几个关键步骤。他的研究工作解决了一个世纪之谜，为开发旨在调节免疫反应以对抗狼疮和癌症等疾病的药物打开了大门。

早在人们了解DNA作为一种遗传物质的作用之前，人们就知道它可以激活免疫系统。陈博士对cGAS信号通路的研究揭示了对DNA的免疫反应的基本机制。

陈博士说，“菌到哺乳动物，cGAS信号通路在不同物种中的保守性表明该信号传导途径在免疫系统中的基本重要性。”他解释说，这项新的研究揭示了细菌用来增加cGAS活性以克服噬菌体反击的一种机制。病毒只有在劫持它们所感染的细胞的复制复合物时才能进行增殖，因此细菌的目标是阻止这种情况发生。

这些作者说，病毒试图阻止细菌的防御，使其有足够长的时间进行复制---在某些情况下是几分钟的事---而细菌则试图在噬菌体能够增殖之前战胜它们。

陈博士说，他希望在传染病因正在进行的COVID-19大流行而成为一个热门研究领域的时候，这项新的研究能让人们更深入地了解人类免疫反应。他说，“这项研究与一种特定的人类疾病没有直接关系，但解决了一个关于细菌如何对抗病毒感染的基本问题。对细菌的抗噬菌体免疫防御的研究导致了CRISPR系统的发现，科学家们如今用它来进行基因编辑。我们认为正在进行的对抗噬菌体免疫反应的其他途径的研究---比如我们在这项研究中发现的cGAS调节途径---也可能导致生物技术和医学的新发展。”

环状二核苷酸（CDN）激活cGAS-STING途径并诱导细胞因子的产生。图片来自EMBO Reports, 2018, doi:10.15252/embr.201846935。

陈博士解释说，以cGAS为特征的细菌防御途径与CRISPR和细菌已经开发的其他防御系统一起存在。这种冗余性使细菌能够在一条防线失效时启动新的抗噬菌体武器。这项新的研究代表了以前主要研究哺乳动物cGAS的陈博士实验室的一个新方向。

陈博士及其团队确定了一种新的蛋白修饰，它能增强细菌通过cGAS发挥作用的抗噬菌体防御：基于环状二核苷酸的抗噬菌体信号传导系统（cyclic dinucleotide-based anti-phage signaling system, CBASS），这反映了该酶在人类中的作用。大约30%的CBASS含有Cap2和Cap3蛋白，这两种蛋白分别与泛素结合酶E1/E2和泛素去结合酶具有同源性。具体而言，他们发现Cap2与cGAS的羧基端甘氨酸形成硫酯键，并促进cGAS与靶蛋白的偶联，这一过程类似于泛素偶联。cGAS的共价偶联增加了cGAMP的产生。该团队随后转向细菌-噬菌体军备竞赛的噬菌体方面，并进行了基因筛选，发现了一种由噬菌体编码的蛋白--- Vs.4---可以反击细菌的抗噬菌体反应途径。

在人类和细菌中，cGAS在一种信号传导途径中起作用，产生一种称为cGAMP（cyclic GMP-AMP）的第二信使，以对抗病毒的入侵。陈博士实验室发现，一些噬菌体，如这项新研究中的噬菌体，可以发起反击来抵御cGAMP。

陈博士说，“这些噬菌体产生一种像‘海绵’一样的试剂来结合和封存cGAMP。当成功时，这种反击通过阻止cGAMP抵抗噬菌体感染而使细菌的防御失效，为噬菌体复制和感染附近的细菌争取时间。”

但战斗并没有就此结束。这些作者发现，一些细菌适应了通过增加cGAS的酶活性来报复噬菌体的反击，导致产生额外的cGAMP来克服噬菌体的“海绵攻击”。

论文第一作者、德克萨斯大学西南医学中心博士后研究员Justin Jenson博士补充说，细菌和噬菌体之间的战斗在数十亿年的时间里一直在进化，而且细菌和噬菌体都在不断地变异以产生新的策略，在不断升级的来回中打败对方。

细菌和噬菌体防御策略的相互作用与人类对细菌和病毒等致病因子的反应相似，尽管具体策略有所不同。这些作者说，这就是为什么更好地了解细菌和噬菌体之间的斗争可能导致对人类疾病的深入了解，也许有一天会导致治疗甚至预防这些疾病的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Justin M. Jenson et al. Ubiquitin-like Conjugation by Bacterial cGAS Enhances Anti-phage Defence. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05862-7.