Cell Death and Disease: p75NTR是一个用于开发对抗阿糖胞苷介导的成熟神经元细胞死亡的治疗新的分子靶点

ARAC(1-β-阿拉伯呋喃核苷或阿糖胞苷)是治疗急性髓系白血病和其他血液病的最有效的化疗药物。为了达到AraC的治疗效果，患者需要接受大剂量AraC(HIDAC)化疗方案。虽然HIDAC在治疗AML方面是有效的，但它会导致严重的小脑神经毒性。

有研究表明，AraC通过诱导小脑神经元，特别是小脑颗粒神经元(CGN)发生程序性细胞死亡而引起神经毒性。然而，这只在开发过程中对不成熟的CGN显示出来。值得注意的是，AraC介导的神经毒性在50岁以上的患者中普遍存在，因为他们更有可能接受HIDAC。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05979-7

近日，来自新加坡国立大学的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“AraC interacts with p75NTR transmembrane domain to induce cell death of mature neurons”的文章，该研究揭示了Arac与p75NTR跨膜区相互作用诱导成熟神经元细胞死亡。

阿糖胞苷(AraC)是包括急性髓系白血病在内的多种癌症的主要治疗方法之一。然而，在大剂量AraC化疗方案后，患者出现严重的神经毒性和中枢神经系统细胞死亡，导致小脑性共济失调、构音障碍、眼震、嗜睡和嗜睡。

Arac可诱导分裂细胞的凋亡。然而，它导致成熟神经元轴突变性和细胞死亡的机制尚不清楚。研究者假设死亡受体p75NTR的上调与接受AraC治疗的白血病患者的AraC介导的神经变性和细胞死亡有关。

为了确定AraC-p75NTR信号在成熟神经元细胞死亡中的作用，研究者使用了来自p75NTR基因敲除小鼠和p75NTRCys259小鼠的成熟小脑颗粒神经元的原代培养。免疫组织化学和免疫印迹法检测突起变性、细胞死亡和p75NTR信号转导。为了评估AraC和p75NTR之间的相互作用，研究者进行了细胞热移和AraTM分析以及Homo-FRET各向异性成像。

研究者发现，AraC以p75NTR依赖的方式诱导成熟小脑颗粒神经元的轴突变性和程序性细胞死亡。从机制上讲，Protein252和Cystein256残基促进AraC与p75NTR跨膜区的相互作用，导致p75NTR从NFκB生存途径解偶联。这反过来通过募集TRAF6到p75NTR来加剧细胞死亡/JNK通路的激活。

AraC/p75NTR相互作用调控神经元死亡的分子机制

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综上所述，本研究结果表明，p75NTR通过将p75NTR从NFJNK B途径解偶联，加剧细胞死亡/κ途径，从而促进了AraC诱导的成熟CGN细胞死亡，从而促进了小脑的变性。研究者的结果阐明了AraC介导的成熟神经元轴突变性和细胞死亡的分子机制，为开发抗AraC在中枢神经系统的副作用的治疗方法提供了新的分子靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Vanessa Lopes-Rodrigues et al. AraC interacts with p75NTR transmembrane domain to induce cell death of mature neurons. Cell Death Dis. 2023 Jul 17;14(7):440. doi: 10.1038/s41419-023-05979-7.