Science：新研究揭示肌动蛋白丝两个末端的三维结构细节

肌动蛋白丝（actin filament，也称为肌动蛋纤维）-=-对从单个细胞到动物的生命运动至关重要的蛋白结构---长期以来一直被认为具有与它们的物理特征相关的极性，具有一个生长的“带刺”端和一个收缩的“尖”端。肌动蛋白丝的两端与细胞内其他蛋白的相互作用方式也不同。然而，决定这些差异的机制对科学家来说一直都不完全清楚。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员通过使用一种叫做低温电镜（cryo-EM）的技术揭示了肌动蛋白丝两个末端的关键原子结构。这一发现提供了基本的见解，可能有助于填补影响一些由肌动蛋白缺陷或缺乏导致的肌肉、骨骼、心脏、神经系统和免疫系统的疾病背后的细节。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Structures of the free and capped ends of the actin filament”。

肌动蛋白是高等生物（如动物）细胞内最丰富的蛋白。它作为长而薄的结构---肌动蛋纤维---的基石，而肌动蛋白丝作为细胞的“细胞骨架”的一部分提供关键的结构支持，并使得细胞具有形状和极性。肌动蛋白丝的快速变化是关键细胞事件的基础，如沿表面运动、细胞间接触和细胞分裂。肌动蛋白丝也是肌纤维中的主要成分。

论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的William Maul Measey博士说，“我们的研究结果提供了对一种我们已经了解了40多年的过程---肌动蛋白踏车（filament treadmilling）---的机理理解，并影响我们如何看待肌动蛋白在健康和疾病中的细胞作用。”

肌动蛋白丝的动态变化主要由这种肌动蛋白踏车过程控制，通过这一过程，单个肌动蛋白从肌动蛋白丝的尖端脱落，从肌动蛋白丝的带刺端加入。肌动蛋白丝可以通过独特的所谓的“加帽”蛋白来稳定，这些蛋白与肌动蛋白丝的两个末端结合，阻止单个肌动蛋白的进一步增加或丢失。许多其他蛋白也与肌动蛋白丝的尖端和带刺端结合。但是决定这些相互作用的特异性的结构细节---解释这两个末端的功能为何如此不同的细节---一直是模糊的。

在他们的研究中，这些作者用低温电镜分析了肌动蛋白丝。通过这种高分辨率的成像技术，他们获得了目标分子的数千张快照，通过计算将它们对齐，然后对它们进行平均，以减少随机的图像“噪音”--产生目标分子的三维重建图，其清晰度可能足以让人看到单个原子。

未加帽的带刺端的结构验证。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg6812。

在人工智能（AI）的帮助下，这些作者能够将注意力集中在肌动蛋白丝的两端，而不是它们的中间。通过这样做，他们确定了数十万个肌动蛋白丝末端的视图，使他们能够获得接近原子尺度的重建。这些数据显示，在未加帽的带刺端，肌动蛋白呈现“扁平”的构象，而在未加帽的尖端，肌动蛋白呈现“扭曲”的构象。

这些数据还详细说明了两种肌动蛋白丝加帽蛋白---在位于带刺端的CapZ和位于尖端的tropomodulin---所引起的结构变化。这是在骨骼肌和心肌中的肌动蛋白丝末端发现的两种蛋白，在稳定肌纤维中的肌动蛋白丝方面起着至关重要的作用，而且如果没有这两种蛋白，我们的肌肉会崩溃。

这项研究的结果为更深入了解整个肌动蛋白生物学提供了关键的机制细节。这些作者认为这些新见解也应该有助于理解和最终治疗由肌动蛋白功能障碍引起的疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Peter J. Carman et al. Structures of the free and capped ends of the actin filament. Science, 2023, doi:10.1126/science.adg6812.

2. An electron microscopy study unravels the mysteries of actin filament polarity
https://phys.org/news/2023-06-electron-microscopy-unravels-mysteries-actin.html