Nature：震惊！截短形式的FGFR2导致多种癌症的产生

FGFR2基因的遗传改变发生在各种癌症类型中，代表了一种有希望的治疗靶标。然而，对现有疗法的临床反应仍然是可变的和不可预测的，因此很难选择能从这些类型的治疗中受益的患者。在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、Oncode研究所、美国罗格斯大学和罗格斯癌症研究所等研究机构的研究人员发现了改善许多癌症患者的诊断和靶向治疗的新机会。他们强调了研究肿瘤中基因变化的功能后果的重要性。相关研究结果于2022年8月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Truncated FGFR2 is a clinically actionable oncogene in multiple cancers”。

在包括胆管癌、胃癌和乳腺癌在内的多种类型的癌症中，FGFR2基因的拷贝数改变和融合是比较常见的；然而，这些基因变异如何促进肿瘤形成尚不清楚，而且靶向FGFR2的疗法带来了可变和不可预知的结果。在这项新的研究中，由Jos Jonkers博士和Lodewyk Wessels博士领导的团队与Shridar Ganesan博士一起采取了一种数据驱动的方法来解决FGFR2带来的这个难题。

Ganesan博士说，“这些从小鼠模型到癌症基因组学和人类临床试验数据的发现，将为临床试验的开发奠定基础，这些临床试验旨在合理增加从FGFR抑制剂治疗中受益的患者数量。这项新的研究还表明，利用临床肿瘤测序数据和复杂的临床前模型来解决肿瘤发生的基本问题并指导靶向治疗药物的开发的力量越来越强大。”

Jonkers说，“我们新发现的故事始于十多年前。通过使用一种我们可以以可控方式诱导基因改变的小鼠模型，我们观察到FGFR2基因最后一部分存在的特殊变异导致不完整的FGFR2蛋白的存在。随后的小鼠实验表明，这种截短形式的FGFR2会导致肿瘤的形成。”

图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05066-5。

与此同时，这些作者开始寻找人类癌症样本中存在这种截短形式的FGFR2的证据。通过哈特维格医学基金会和基础医学的数据集，他们发现许多已知的FGFR2基因的改变导致截短蛋白的表达。论文第一作者Daniel Zingg博士指出，“我们发现的数据不仅在遗传层面证实了我们的发现，而且在基因表达层面也证实了这一点。现有的诊断方法通常集中在肿瘤样本中增加的蛋白数量。我们如今发现的是，导致细胞癌变的不是FGFR2的数量，而是截短形式的FGFR2表达。肿瘤的形成不是由更多的正常蛋白引起的，而是由一点点截短的FGFR2蛋白引起的。”

这些作者说，这些结果展示了合作和数据驱动方法的重要性。Jonkers总结道，“通过我们的Oncode基础资金和广泛的合作努力，我们可以把这个基础的数据驱动的项目推向我们可以产生临床影响的地步，这很好。从科学的角度来看，我们的研究强调了对我们在癌症中发现的突变进行功能分析的重要性。这将使我们能够更好地解释来自肿瘤的越来越多的遗传数据，并推进我们对癌症生物学的理解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Daniel Zingg et al. Truncated FGFR2 is a clinically actionable oncogene in multiple cancers. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05066-5.