《自然·遗传学》：你不爱运动，可能真是天生的！超70万人的全基因组关联分析，发现99个与运动和久坐相关的基因

身体的健康因静止不动而破坏，因运动练习而长期保持（据说是苏格拉底的名言）。

虽然这个道理大家都认可，但却并不是每个人都能做到，甚至有些人秉持的格言是：能坐着就不站着，能躺着就不坐着。

到这里也许有人就要说了：不想动是因为上班太累。诚然，社会环境等外部因素确实会对我们的体能活动水平造成影响[1]。然而，科学家们却发现有些人不喜欢运动是天生的，也就是说是遗传的“锅”，并且遗传率从31%~71%不等[2]。

既然如此，这些天生不喜欢运动的人有哪些不一样的地方呢？

近日，由瑞典乌普萨拉大学的Marcel den Hoed和美国西奈山伊坎医学院王哲领衔的研究团队，在《自然·遗传学》发表重要研究成果[3]。

他们对51个研究的703901个人进行了全基因组关联分析（GWAS）的荟萃分析，一共发现99个与自述在休闲时间进行中等到高强度体能活动（MVPA）、屏幕娱乐时间（LST）、久坐通勤和工作久坐行为相关的基因。

他们还发现与LST相关的位点主要是一些在骨骼肌中表达的基因，并且这些基因在阻力训练后其表达量会发生变化。

论文截图

GWAS在许多疾病研究领域已经发现了大量的关联遗传变异，但是体能活动GWAS的关联信号却很少，一方面是因为已有研究样本量不够，另一方面则是不同的研究采取的体能活动度量方式不一样[4]。

但最近一项利用UK BioBank的数据进行GWAS的研究，发现了9个基因座与自述MVPA有关，8个基因座与仪器测量的体能活动以及久坐行为有关[5,6]。这表明体能活动是一个多基因遗传性状，因此仍然存在未被发现的对体能活动有影响的遗传变异。

既然要发现新的体能活动关联变异，首先要做的当然是增加样本量，因此Marcel den Hoed团队整合了多个相关研究，进行了荟萃分析，他们在欧洲裔人群中发现了91个基因座与MVPA（样本量n=606820）、LST（n=526725）、通勤久坐行为（SDC，n=159606）、工作久坐行为（SDW，n=372605）四种表型中的至少一种有关。

四种自述体能活动相关表型

由于在非欧洲裔人群中并未发现新的关联信号，因此研究人员做了多种族性别特异的荟萃分析，从而发现了额外的8个关联基因座，最终一共发现了位于99个基因座上的104个独立关联遗传变异。

对每一种表型，有88个基因座与LST有关，11个基因座（有4个和LST重合）与MVPA有关，4个基因座与SDW有关，没有基因座与SDC有关。

但Marcel den Hoed团队研究的体能活动数据来源于参与者自述，所以还必须要证明他们发现的关联信号在仪器测量数据中有着一致的关联方向。也就是说，在自述数据中与更多的MVPA有关的变异，那么在仪器测量数据中同样的变异也应该是与更多运动时间有关，而不应该与更多的久坐时间有关，反之亦然。

我们都知道，在共有关联变异上有着一致关联方向的两个表型会表现出正向的遗传关联；反之，如果不一致则会表现出负向遗传关联。关联值越大表明两个表型共有的关键（causal）关联变异越多，并且这两个表型更倾向于拥有相似的调控机制。

因此研究人员首先检查了自述LST和MVPA与对应的仪器测量表型之间的遗传关联，发现LST与仪器测量的久坐时间（AccSed）、步行时间（AccWalking）、中等强度运动时间（AccMod）的遗传关联分别为0.33、-0.44、-0.38，而MVPA与这三者的遗传关联分别为-0.14、0.38、0.27，这里还要说明一下的是MVPA和LST的遗传关联是-0.49。

自述体能活动数据与仪器测量数据之间的关联性

上述分析结果表明，不同来源数据的关联信号的关联方向总体上一致，具体到单个基因座上，研究人员发现此前报道的8个与仪器测量体能活动相关的基因座中有5个在两个数据中关联方向一致，而自述数据中则有43个基因座在两个数据中关联方向一致，进一步说明自述体能活动数据是与仪器测量的客观数据较为一致的可靠数据。

除此之外，研究人员利用他们的GWAS荟萃分析结果，构建了LST和MVPA的多基因风险评分（PGS），然后在BioMe BioBank中检验LST和MVPA与相应PGS的关系。他们发现具有更大的MVPA PGS的参与者中，每周超过30分钟MVPA的比例更高；而具有更大的LST PGS的参与者中，MVPA的比例更低。

具体差多少呢？与第4～6十分位LST PGS的参与者相比，位于最高十分位的参与者每周超过30分钟MVPA的可能性要低26%（OR=0.74[0.55-0.99]），是不是有些人找到不喜欢运动的“借口”了呢？

在大众的普遍认知中，不运动就会肥胖，那么在遗传学上，肥胖是不是和LST以及MVPA有相同的遗传机制呢？研究人员发现肥胖相关的表型和LST以及MVPA存在遗传关联，特别是对于体脂率，遗传相关性分别为0.4和-0.3。与之对应的是，前面提到的99个关联基因座中有11个已经被报道与肥胖相关表型有关。

此外，研究人员还发现LST和MVPA与心血管代谢疾病、糖代谢、冠心病也存在遗传关联，并且更少的久坐行为和更高的体能活动水平与更低的患糖尿病、心血管疾病、甚至是肺癌的风险有关。

尽管肥胖相关的表型与LST和MVPA有相同的遗传机制，但是它们之间的因果关系还值得探究。研究人员利用多种孟德尔随机化方法，分析了LST和MVPA与肥胖相关表型以及一些其他疾病和风险因素之间的因果关系。他们发现LST和BMI互为因果，只是LST对BMI的影响比BMI对LST的影响大2~3倍。

因此在分析其他的疾病以及风险因素与LST和MVPA之间的因果关系时，研究人员便将结果分成了校正BMI和不校正BMI两组，在单变量分析中，更少的LST会导致更高水平的高密度脂蛋白胆固醇，更大的双亲死亡年龄以及更低的2型糖尿病等疾病风险。而多元分析表明，更少的LST带来的保护性效应是由BMI介导或者被BMI掩盖，因此研究人员认为应该受到关注的仍然是体能活动时间。

CAUSE和MR-PRESO两种方法评估BMI和LST之间的因果关系（图a）；LST与其他疾病以及风险因素的一元和多元MR分析（图b）

接着，研究人员在分子层面分析了LST和MVPA相关的变异所涉及的调控机制。

虽然想不想运动主要还是依赖大脑对身体发布的指令，但在这其中骨骼肌有着关键作用。因此研究人员便比较了阻力运动前后骨骼肌中基因转录水平的变化，发现发生变化的基因富集了与LST相关性最显著SNP附近的基因（p=0.02）。

然后研究人员利用DEPICT工具分析了LST和MVPA相关基因在组织中富集表达情况，发现视网膜、视皮质、枕叶、大脑皮层是相关基因最为富集的组织。由此研究人员推测，因为MVPA而发生表达量变化的基因在这些组织中可能起着视觉信息处理的作用，而视觉信息处理能力的细微差异则可能会影响人们去运动的想法，并且MVPA也有可能减缓与和年龄有关的认知衰退。

随后研究人员结合表观组学数据以及基因-变异共定位方法，对LST和MVPA的GWAS结果——99个基因座中的104个变异进行了基因共定位，在70个LST和8个MVPA相关基因座中分别得到了268和39个候选基因，并对46个基因进行了重要性排序（LST相关的42个，MVPA相关的6个，有2个重复）。而这46个基因指向的通路包括细胞运动、细胞内吞作用以及肌肉病变，但研究人员表示这些基因的功能还需要实验验证。

以往的研究已经报道了58个与体能活动有关的基因[4]，研究人员发现其中56个基因上存在与LST和MVPA有关且关联p＜0.05的变异，而包含关联p达到全基因组显著性的基因有三个：APOE、PPARD、ACTN3。

APOE是有名的阿尔茨海默病相关基因，再一次表明运动和认知之间存在关系。ACTN3则编码IIA和IIX型肌纤维的结构组分。研究人员发现ACTN3的内含子区域有两个变异——rs679228和rs2275998分别与LST和MVPA有关，而后者与ACTN3的一个错义变异rs2229456是完全连锁关系（LD = 1），并且根据CADD（一个变异注释数据库）的注释，rs2229456可能影响蛋白质功能，同时其C等位与更少的LST（p=1.4×10-4）和更多的MVPA（p=8.3×10-7）都有关。

因此研究人员利用计算机对rs2229456可能对蛋白质功能造成的影响进行了模拟，他们发现这个变异的C等位会将ACTN3蛋白质多肽链第635位的谷氨酸突变为丙氨酸，而原本的谷氨酸残基可以和周围残基形成盐桥和氢键以稳固蛋白质结构，但是丙氨酸残基则不能与周围残基互作，表明突变后的ACTN3可能具有更灵活的结构。

随后研究人员在298份活体I型和IIA型肌纤维样本中进行了验证，他们发现与具有谷氨酸残基的肌纤维相比，具有丙氨酸残基的肌纤维的最大力量会更小。研究人员认为这有可能使得携带rs2229456变异的人不那么容易遭受运动导致的肌肉受损。

携带635纯合突变（绿色）以及杂合突变（橙色）的肌纤维的最大力量比野生型要小

总的来讲，这项研究整合了多个数据，进行了多种族的体能活动相关表型的GWAS荟萃分析，与以往研究相比样本量成倍增加，由此发现了新的与MVPA和LST相关的遗传变异，并且结合转录组数据以及相关实验揭示了体能活动的遗传调控机制。

此外，这个研究还探究了体能活动与其他疾病的关系，表明运动有助于预防多种疾病，甚至包括阿尔茨海默病。

参考文献：

[1] Bauman AE, Reis RS, Sallis JF, et al. Correlates of physical activity: why are some people physically active and others not?. Lancet. 2012;380(9838):258-271. doi:10.1016/S0140-6736(12)60735-1

[2] Stubbe JH, Boomsma DI, Vink JM, et al. Genetic influences on exercise participation in 37,051 twin pairs from seven countries. PLoS One. 2006;1(1):e22. Published 2006 Dec 20. doi:10.1371/journal.pone.0000022

[3] Wang Z, Emmerich A, Pillon NJ, et al. Genome-wide association analyses of physical activity and sedentary behavior provide insights into underlying mechanisms and roles in disease prevention. Nat Genet. 2022;54(9):1332-1344. doi:10.1038/s41588-022-01165-1

[4] Sarzynski MA, Loos RJ, Lucia A, et al. Advances in Exercise, Fitness, and Performance Genomics in 2015. Med Sci Sports Exerc. 2016;48(10):1906-1916. doi:10.1249/MSS.0000000000000982

[5] Klimentidis YC, Raichlen DA, Bea J, et al. Genome-wide association study of habitual physical activity in over 377,000 UK Biobank participants identifies multiple variants including CADM2 and APOE. Int J Obes (Lond). 2018;42(6):1161-1176. doi:10.1038/s41366-018-0120-3

[6] Doherty A, Smith-Byrne K, Ferreira T, et al. GWAS identifies 14 loci for device-measured physical activity and sleep duration. Nat Commun. 2018;9(1):5257. Published 2018 Dec 10. doi:10.1038/s41467-018-07743-4