Int J Biol Sci：中南大学研究者们强调了TRAF4-survivin轴作为鼻咽癌放射增敏的潜在治疗靶点

鼻咽癌(NPC)是一种侵袭性恶性肿瘤，在东南亚和东亚地区非常普遍，经常在晚期诊断出来。遗传、病毒和饮食因素与鼻咽癌的肿瘤发生有关。由于鼻咽癌的放射敏感性和复杂的解剖结构，调强放疗是目前鼻咽癌的主要治疗方法。尽管临床治疗策略不断进步，但部分患者表现出异常的放射耐药，导致治疗失败。因此，探索放射耐药的内在机制是改善晚期鼻咽癌预后的必要手段。

翻译后修饰，包括磷酸化、乙酰化和泛素化，是维持蛋白质周转以调节细胞稳态的关键过程。E3泛素连接酶在癌症进展中至关重要，因为它们通过将泛素转移到癌症相关蛋白中来催化泛素化。肿瘤坏死因子受体相关因子4 (TRAF4)是一种典型的环结构域E3泛素连接酶，在结直肠癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤等人类恶性肿瘤中经常过表达并与预后不良相关。TRAF4作为一种癌蛋白，可调节肿瘤转移、肿瘤发生和治疗耐药。TRAF4可调控多种信号通路，包括CHK1、Wnt/β-catenin、Smurf2、cAMP、NF-κ和YAP。然而，TRAF4在鼻咽癌中的致癌功能尚不清楚。

Survivin是一种独特的凋亡抑制剂(IAP)蛋白家族成员，由BRIC5基因编码，在人类癌症中经常过表达，与生存率低和疾病复发有关。Survivin的上调有助于细胞周期的进展和细胞凋亡的失调，这与鼻咽癌的肿瘤发生有关。Survivin有助于维持EBV阳性Burkitt淋巴瘤细胞中的EBV基因组，并被用作预测鼻咽癌恶性的生物标志物。因此，靶向survivin是一种很有前景的癌症治疗策略。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164179/

近日，来自中南大学湘雅第三医院放射科的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“TRAF4 regulates ubiquitination-modulated survivin turnover and confers radioresistance”的文章，该研究揭示了TRAF4调节泛素化调节的生存素周转并赋予辐射抗性，强调了TRAF4-survivin轴作为鼻咽癌放射增敏的潜在治疗靶点。

鼻咽癌是最常见的发源于鼻咽部的癌症。尽管治疗策略不断改进，但放疗后肿瘤复发或持续存在仍然是不可避免的，因此需要识别治疗耐药因素，制定有效的鼻咽癌治疗方法。最近的研究表明，traf4介导的SET结构域分叉1的非典型泛素化诱导AKT通路的激活，促进胶质母细胞瘤的增殖。TRAF4促进JNK1/2泛素化，激活JNK/c-Jun通路，驱动结直肠癌的放射耐药。此外，TRAF4催化CHK1泛素化，促进DNA损伤反应，从而产生化学耐药。

TRAF4维持鼻咽癌(NPC)细胞的致瘤能力

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164179/

在本研究中，研究者探索了TRAF4如何调节鼻咽癌细胞的放射敏感性，发现TRAF4实质性地调节鼻咽癌细胞的增殖和集落形成，TRAF4在鼻咽癌细胞和组织中过表达。研究者发现敲低TRAF4显著促进鼻咽癌细胞的放射敏感性，激活细胞凋亡，这可能是通过抑制Akt/Wee1/CDK1轴，从而抑制survivin磷酸化，促进FBXL7对其降解。在鼻咽癌组织中，TRAF4与p-Akt和survivin呈正相关。

在获得性耐辐射鼻咽癌细胞中观察到高水平的TRAF4蛋白，在体外和异种移植小鼠模型中，TRAF4的敲低克服了辐射耐药。这些结果表明，TRAF4是克服鼻咽癌放射耐药的潜在治疗靶点，需要进一步的研究来探索TRAF4缺乏与其他治疗方法的潜在组合效应。

TRAF4的下调克服了体内的放射抗性

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164179/    

综上所述，本研究报道了TRAF4缺失通过抑制Akt/Wee1/CDK1轴减弱survivin磷酸化，导致survivin降解和细胞凋亡激活。本研究发现，TRAF4通过激活Akt和稳定存活蛋白，在促进鼻咽癌的放射抵抗中起着至关重要的作用。因此，利用IR联合靶向TRAF4或其下游分子如Akt，可提高鼻咽癌放疗的治疗效果，为合理的肿瘤治疗提供新的思路。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Jinzhuang Liao et al. TRAF4 regulates ubiquitination-modulated survivin turnover and confers radioresistance. Int J Biol Sci. 2024 Jan 1;20(1):182-199. doi: 10.7150/ijbs.87180.