Science：揭示PIEZO离子通道依赖的机械传感对肠道干细胞的命运决定和维持至关重要

在一项新的研究中，来自多伦多病童医院和居里研究所的研究人员揭示了肠道干细胞如何感知环境并做出反应，对炎症性肠病和结直肠癌具有重要意义。相关研究结果发表在2024年11月29日的Science期刊上，论文标题为“PIEZO-dependent mechanosensing is essential for intestinal stem cell fate decision and maintenance”。

肠道干细胞在化学信号和物理力量的作用下，不断适应环境，以维持器官和组织的健康。如果肠道干细胞不能发挥预期功能，就会导致一系列健康问题，包括炎症性肠病（IBD）和结直肠癌。

迄今为止，肠道干细胞如何感知周围的物理力量仍不清楚，但由多伦多病童医院前博士后研究员Meryem Baghdadi博士、Tae-Hee Kim博士和居里研究所的Danijela Vignjevic博士领导的一个研究团队在这项新的研究中发现揭示，肠道干细胞的生存依赖于两个离子通道，即PIEZO1和PIEZO2。

Kim解释说，“肠道干细胞周围环境的物理特性对我们的健康至关重要。有了这些知识，我们就能探索促进胃肠道再生的方法，不仅能预防，还能修复受损的肠道干细胞。”

肠道干细胞如何感知肠道变化

2018年，多伦多病童医院发育与干细胞生物学项目高级科学家Xi Huang博士发现，PIEZO离子通道会影响脑癌中肿瘤的硬化。受到这一研究的启发，Kim及其团队开始探索肠道中的干细胞如何利用 PIEZO 通道来保持健康和正常功能。

肠道干细胞壁龛的PIEZO 机械传感模型

PIEZO离子通道转导来自细胞外壁龛的机械刺激，调节肠道干细胞的更新和谱系决定。消减肠道干细胞中的PIEZO可诱导肠道干细胞和分泌细胞的丧失。从机制上讲，当PIEZO被肠道干细胞壁龛硬度和/或张力激活时，细胞内Ca²⁺流入，抑制NOTCH信号传递以促进分泌细胞的分化，并调节WNT信号传递以维持肠道干细胞。WT，野生型；KO，基因敲除

在一种临床前模型中，这些作者敲除（关闭）了肠道中的PIEZO1和PIEZO2。结果令人震惊：在缺乏这两种PIEZO离子通道的情况下，肠道干细胞无法维持必要的功能，这会导致严重疾病和快速死亡。虽然这些PIEZO离子通道以前已知具有不同的功能，但这项研究揭示了它们在肠道干细胞维持过程中意想不到的冗余性。

Kim实验室和Vignjevic实验室发现，PIEZO离子通道帮助肠道干细胞感知周围环境的物理变化，如环境的硬化或伸缩程度。如果没有这些离子通道，两条关键信号通路就会失衡，导致肠道干细胞错过环境中的重要变化和不适当地分化。

Baghdadi说，“当PIEZO离子通道缺失时，肠道干细胞就无法保持干细胞的状态。相反，它们会过快地转变成其他类型的细胞，导致严重的健康问题。”

这一发现对人类健康具有重大意义，特别是对肠道干细胞活动异常的疾病。毕竟加拿大增长最快的疾病之一肠道疾病，以及加拿大第三大常见癌症是结直肠癌。

Kim说，“我们越来越发现，我们的细胞不仅仅是生物学上的，还有化学和机械信号在驱动细胞活动。我们的身体如何以及为什么会对这些信号做出反应，这不仅为肠道健康，也为人类健康的方方面面打开了研究的新大门。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Meryem B. Baghdadi et al. PIEZO-dependent mechanosensing is essential for intestinal stem cell fate decision and maintenance. Science, 2024, doi:10.1126/science.adj7615.