来自母乳的天然抗癌化合物——HAMLET

HAMLET

来源：CPhI制药在线 2019-09-27 12:19

母乳喂养对婴儿的好处是多种多样的，比如提升抵抗力、促进肌肉发育、有助于大脑发育等。不仅如此，母乳喂养还能治疗成人癌症。科学家们发现这种抗癌物质就是母乳中含有的独特化合物--HAMLET。什么是HAMLET？其实早在80-90年代就发现母乳能降低儿童各种癌症风险，特别是淋巴瘤。这意味着母乳中不仅有常说的免疫保护因子，抵抗细菌、病毒的侵害，还有保护机制能降低肿瘤生长的风险。HAMLET全称

母乳喂养对婴儿的好处是多种多样的，比如提升抵抗力、促进肌肉发育、有助于大脑发育等。不仅如此，母乳喂养还能治疗成人癌症。科学家们发现这种抗癌物质就是母乳中含有的独特化合物--HAMLET。

什么是HAMLET？

其实早在80-90年代就发现母乳能降低儿童各种癌症风险，特别是淋巴瘤。这意味着母乳中不仅有常说的免疫保护因子，抵抗细菌、病毒的侵害，还有保护机制能降低肿瘤生长的风险。

HAMLET全称是Human Alpha-lactalbumin Made Lethal to Tumor cells，人α-乳清蛋白，是由母乳酪蛋白中的α-乳清蛋白通过局部解构，强力扒掉本来稳定结合在里面的 Ca2+离子，然后与母乳脂肪降解后的油酸结合，形成稳定结构的一种脂蛋白。

HAMLET的发现历程

抗癌物HAMLET的发现充满了艰辛，但是又有必然性。发现母乳中抗癌物质的工作主要是在隆德大学医学系凯瑟琳娜·斯万柏格的实验室进行的。

1993年，在斯万柏格实验室工作的安德斯·哈坎森等人对人乳阻止病毒结合到上皮细胞的作用进行了一系列观察。结果发现，人乳中的酪蛋白成分不仅能阻止细菌结合到细胞上，而且能影响肺癌细胞的生存能力。后来，他们与斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的研究人员合作，进一步发现了肿瘤细胞可以通过细胞凋亡或程序细胞死亡而致死。这种情况也与人乳中的酪蛋白有关，而与牛奶、山羊奶和绵羊奶中的酪蛋白无关。

但是，人乳中的主要蛋白是白蛋白，酪蛋白只占少数。那么，人乳中的白蛋白是否也有抗癌和抗菌作用呢？于是，研究人员进行了更深一步的研究，发现人乳中的α－乳白蛋白有抑癌作用。但是，让研究人员失望的是，α－乳白蛋白是一种多亚基蛋白质，它的自然单体形式并没有致死肿瘤细胞的活性。原因何在呢？原来人α－乳白蛋白的抗癌活性是在结合了特别的脂肪酸后产生了变化，此时才有抗肿瘤的作用。

但是，并非所有动物的乳汁都含有HAMLET，而只是人乳中有这种抗癌物质。这是因为其他动物的乳汁，如牛奶和羊奶都没有结合适当的脂肪酸。不过，如果牛奶和羊奶结合了适当的脂肪酸，也会像人乳一样有杀死肿瘤细胞的活性。这种脂肪酸必须是不饱和的18碳脂肪酸。它们的作用是提供一种适当的杀灭肿瘤细胞的蛋白质构象，由此构成对肿瘤细胞的杀伤力。

HAMLET的光辉成就

研究人员招募了40名难以治疗的膀胱癌患者。这些患者被分为两组，一组接受HAMLET药物治疗，另一组接受安慰剂注射。经过22天六次药物注射后，所有接受HAMLET药物治疗的患者的尿液中都排出了整块肿瘤碎片。

另一项小规模的人体试验中，9名膀胱癌患者在接受肿瘤切除手术前一周，接受了每日一次，一共五次的HAMLET药物治疗。结果显示，9名患者中有8名在给药后的2个小时，就将肿瘤细胞排入尿中，并且他们的肿瘤都变小了。与其他化疗方法不同，HAMLET的治疗方式对周围组织没有损伤。

此外，在另一项动物实验中，科研小组通过基因改造方式让老鼠患上结肠癌，再喂它们喝含有"HAMLET"的水。结果显示，老鼠身上的癌细胞被消灭的速度，超越细胞增殖的速度，进而抑制癌细胞生长。

HAMLET的抗癌机制

最初人们认为HAMLET是通过凋亡机制引起肿瘤细胞的程序化死亡，但后来发现HAMLET能够通过多种形式作用在多个细胞器发挥抗肿瘤作用。

1. 扰乱细胞膜的完整性，并大量进入细胞内（正常细胞的摄取量较少）；

2. HAMLET能转运并累积在细胞核内，导致 DNA 碎裂分解，基因表达停止、细胞死亡；

3. HAMLET能够引起线粒体膜电位的去极化，从而造成线粒体通透性的改变和线粒体因子的释放，由此激活特殊的细胞凋亡蛋白酶胱冬肽酶，从而引起细胞凋亡；

4. HAMLET可改变细胞质的蛋白酶体结构（如20S蛋白酶体），导致大量细胞质里解折叠的蛋白质蓄积，影响细胞蛋白质合成和细胞正常功能稳定，导致细胞死亡；

5. HAMLET可引发肿瘤细胞巨自噬，导致肿瘤细胞死亡。

母乳中HAMLET的发现是一项突破性研究，研究人员接下来可能沿着这条线索，大量合成复制这个物质，为日后制成抗癌物铺路。