Neuro-Oncology：靶向肿瘤相关抗原NLGN4X的TCR-T细胞有望治疗恶性脑肿瘤

胶质母细胞瘤是最具侵袭性的脑肿瘤。它们在大脑中弥漫扩散，很难通过手术完全切除。化疗或放疗的效果也往往有限。为了给患者找到新的、更有效的治疗方案，医生和科学家们正在测试多种免疫治疗方法，包括所谓的“过继性”T细胞疗法：这包括从患者体内分离出 T 细胞，在培养皿中对它们进行改造，然后将它们移植回患者体内。医生们正在寻求各种方法。

在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心和曼海姆大学医学中心的研究人员首次成功地在小鼠体内测试了一种新的脑肿瘤细胞免疫疗法。相关研究结果近期发表在Neuro-Oncology期刊上，论文标题为“NLGN4X TCR transgenic T cells to treat gliomas”。

这些作者采用了“T细胞受体转基因T细胞（T cell receptor transgenic T cell, TCR-T细胞）”这一相对较新的概念。为此，他们首先给脑肿瘤患者接种了蛋白 NLGN4X（Neuroligin4X）的抗原片段。这种蛋白参与突触的形成。它大量存在于胶质母细胞瘤细胞中，但在健康脑组织中几乎检测不到。

论文通讯作者、德国癌症研究中心科学家Lukas Bunse及其研究团队随后从接种NLGN4X蛋白片段的参与者的血液中分离出被 NLGN4X 激活的 T 细胞，这些 T 细胞因此携带了一种能够特异性识别这种胶质母细胞瘤相关抗原的T 细胞受体（TCR）。

不过，由于这种方法只能获得少量的 NLGN4X 特异性 T 细胞，不足以用于细胞疗法，因此这些作者使出了一招：他们分离出了 NLGN4X 特异性 T 细胞受体（TCR）的编码基因。然后，他们就能够在培养皿中将这个基因导入来自捐献者血液的 T 细胞。通过这种方法，他们成功地制造出大量具有相同特异性的 T 细胞，所有这些T细胞都能识别癌症抗原 NLGN4X。

Bunse团队接着证实这些NLGN4X 特异性 T 细胞能够杀死培养皿中的脑肿瘤细胞。利用这些经过基因改造后表达靶向NLGN4X的TCR的人类 T 细胞治疗脑肿瘤小鼠，治疗反应超过 40%。与未接受治疗的对照小鼠相比，它们的肿瘤缩小，存活时间更长。

在颅内肿瘤模型中，脑室内给送NLGN4X-TCR-T导致肿瘤暂时消退并提高生存率。图片来自Neuro-Oncology, 2023, doi:10.1093/neuonc/noad172。

在看到这些初步实验取得如此令人鼓舞的结果后，Bunse预计，疫苗诱导的靶向脑肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）可能是开发新的胶质母细胞瘤免疫疗法的一种很有前途的方法。在黑色素瘤这种恶性黑色皮肤癌中，类似的TCR-T细胞已被证实能延长一些患者的生命。根据Bunse的说法，也可以设想产生针对患者个体癌症抗原的TCR-T细胞疗法。

在临床开发方面，比TCR-T细胞取得更多进展的是使用所谓 CAR（嵌合抗原受体）T细胞（CAR-T）的细胞疗法，后者已被批准用于治疗多种白血病和淋巴瘤。不过，这两种细胞疗法在一个重要方面有所不同。

Bunse解释说，“通过TCR-T细胞，我们还可以靶向只存在于癌细胞内部的抗原，而且这些抗原的片段通过称为MHC-I的抗原呈递分子展示在细胞表面上。” CAR-T 细胞携带的CAR受体则无法做到这一点。

论文共同作者、曼海姆大学医学中心神经学系主任Michael Platten说，“我们如今将加紧开展研究工作，以便能够在临床上测试这一概念。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Christoper Krämer et al. NLGN4X TCR transgenic T cells to treat gliomas. Neuro-Oncology, 2023, doi:10.1093/neuonc/noad172.

2. Transgenic T cells against malignant brain tumors
https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2023/dkfz-pm-23-49-Transgenic-T-cells-against-malignant-brain-tumors.php