PNAS：新发现！机体外周Aβ或能作为胰岛素分泌的负向调节子

2022年3月21日 讯 /生物谷BIOON/ --淀粉样β（Aβ）的在大脑中的积累是阿尔兹海默病发病的标志，尽管2型糖尿病被认为是引发阿尔兹海默病的一种风险因素，但研究人员并不清楚其背后的分子机制。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Peripheral Aβ acts as a negative modulator of insulin secretion”的研究报告中，来自大阪市立大学等机构的科学家们通过研究在血液中检测到了源于外周组织的Aβ，且这种肽类能作用于胰腺β细胞从而抑制胰岛素的分泌，并能帮助调节机体的血糖水平，这或许就促使科学家们在使用Aβ来作为阿尔兹海默病诊断标志物时需要保持谨慎。

机体外周Aβ或能作为胰岛素分泌的负向调节子。

图片来源：Takami Tomiyama @ Osaka City University

研究者Takami Tomiyama表示，这项研究工作大约在11年后终于发表了，这不仅仅是一项学术研究发现，还对于我们如何诊断阿尔兹海默病具有非常重要的意义。在已知的基础上，这项研究还试图探索一些未知的东西；首先，由于阿尔兹海默病是大脑中Aβ的积累所引起的，科学家们普遍认为，血液中Aβ的水平能能反映大脑中的病理学改变情况，而且目前被用作一种诊断标志物，然而，Aβ是由淀粉样前体蛋白（app）通过两种酶类：β-分泌酶和γ-分泌酶作用产生的，这种机制在机体许多外周组织中都是进行表达的，并不仅仅是在大脑中，这就会导致血液中Aβ的来源仍然是未知的。其次，流行病学研究结果表明，2型糖尿病是阿尔兹海默病发生的一个强有力的风险因素，然而，连接这两种疾病之间的机制目前研究人员尚未阐明。

研究者表示，在此前对注射了葡萄糖的小鼠的研究中，机体中葡萄糖和胰岛素的瞬时增加会在15分钟内达到峰值，但血液中的Aβ的水平会在30-120分钟后达到峰值，此前研究结果表明，口服葡萄糖或会增加阿尔兹海默病患者机体血液中Aβ的水平，这些研究也促使研究人员深入探讨一种假设，即血液中Aβ是由外周组织（胰腺、脂肪组织、骨骼肌和肝脏等）所分泌的，而且其还会促进机体葡萄糖和胰岛素的代谢。

首先，研究人员分析了葡萄糖和胰岛素对禁食16小时的小鼠机体中血液Aβ水平的影响效应，在注射了0， 15， 30， 45， 60， 120和180分钟的间隔时间内收集其机体尾部静脉血样，结果显示其机体中葡萄糖、胰岛素和Aβ的水平会发生瞬时增加，这或许就证实了此前的研究结果；随后，研究人员通过给予无法产生Aβ的禁食小鼠（app敲除小鼠）注射Aβ和葡萄糖来探索Aβ对机体血液中胰岛素水平的影响效应；随着时间的推移，研究人员对血液样本中的胰岛素水平进行测定，结果发现，Aβ或能抑制葡萄糖所刺激的胰岛素水平的上升。

考虑到在引入葡萄糖和胰岛素后血液中Aβ的水平会发生改变，于是研究人员重点关注了小鼠的胰腺组织、脂肪组织、骨骼肌、肝脏和肾脏组织等，来确定血液中Aβ的起源，他们将葡萄糖和胰岛素加入到离体的活体外周组织中，并测定所分泌的Aβ的水平，结果发现，在葡萄糖的刺激下，Aβ能通过胰腺分泌，在胰岛素的刺激下则能通过脂肪组织、骨骼肌和肝脏来分泌。并未参与葡萄糖和胰岛素代谢的肾脏则不会在上述两种刺激下分泌Aβ，此外研究人员还发现，当葡萄糖和Aβ被添加到胰腺组织中时，所分泌的胰岛素的水平就会被抑制。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2117723119

如今研究人员已经阐明了血液中Aβ的来源，于是他们就想在所研究的外周组织中锁定Aβ的位置，这或许也能阐明参与Aβ功能的细胞；除了能为本文研究发现提供进一步的验证外，本文研究或许也能给予研究人员提供一幅完整的图片从而让其得出结论来理解2型糖尿病和阿尔兹海默病之间关联的可能性机制。利用免疫组化深入分析抗体与特定蛋白质结合的事实，研究人员从胰腺组织开始进行研究，仅在胰岛细胞中检测到了Aβ，此外他们还发现，注射了葡萄糖的小鼠机体中胰腺β细胞对Aβ和胰岛素的免疫反应性发生了降低，这或许就表明，在禁食期间，Aβ和胰岛素就储存在β细胞中，当利用葡萄糖进行刺激时就会被释放到机体循环系统中，同样地，每个胰岛素靶向性器官的组织切片也能被制备出来，并对Aβ和每个组织所特有的生物活性物质（称之organokines）进行免疫染色，在所有被测试的器官组织的organokines中，研究人员都发现了Aβ，当利用胰岛素进行刺激时，其免疫反应性就会降低。

研究者Tomiyama表示，Aβ和organokines能在禁食期间被储存起来，当利用胰岛素刺激时其就会被释放到循环系统中，全面理解外周Aβ的organokine的作用机制是未来研究人员所要研究的内容。除了揭示血液中Aβ的来源外，本文研究中研究人员还提出了一种机制，即2型糖尿病是阿尔兹海默病发生的一种强大的风险因子；在糖尿病中，血液中Aβ的水平会因高水平的葡萄糖和胰岛素而不断升高，这或许就抑制了Aβ离开大脑到外周组织中去，并会引起Aβ在大脑中积累并发展为阿尔兹海默病。

本文研究结果或许还具有其它更实用的意义，相关研究数据表明，由于血液中的Aβ会随着饮食的变化而明显波动，因此在利用血液中Aβ诊断阿尔兹海默病时需要格外注意；综上，本文研究结果表明，外周Aβ在机体葡萄糖和胰岛素代谢中发挥着重要的生理性角色，同时也是将糖尿病和阿尔兹海默病联系起来的一种可能性的机制；此外，尽管血浆中Aβ的水平被认为是阿尔兹海默病的一种诊断生物标志物，本文研究所得到的研究数据或许就表明，未来科学家们需要谨慎使用其来作为诊断标志物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Keiko Shigemori,Sachiko Nomura,Tomohiro Umeda, et al. Peripheral Aβ acts as a negative modulator of insulin secretion, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI:10.1073/pnas.2117723119