CAR-T细胞疗法新突破！Nat Commun：CUL5基因修饰或能促进机体T细胞生长并提高癌症疗法的成功率

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种极具前景的癌症治疗方法，但如何增强其疗效一直是个谜。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Cullin-5 deficiency promotes chimeric antigen receptor T cell effector functions potentially via the modulation of JAK/STAT signaling pathway”的研究报告中，来自日本名古屋大学等机构的研究人员发现了一种提高这种潜在癌症疗法效果的方法：通过修饰一个特定基因，可以在长时间内增强免疫细胞对抗癌症的能力，从而可能降低癌症复发的机会。

研究人员指出，减少CUL5基因的活性可以增强CAR-T细胞的抗癌效应，进而改善多种侵袭性癌症（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）患者的治疗效果。CAR-T细胞疗法是一种针对晚期癌症的创新疗法，科学家们会在实验室中对患者自身的免疫T细胞进行遗传改造，加入嵌合抗原受体（CAR），使这些细胞能够靶向并消灭癌细胞。在这项研究中，研究人员专注于能靶向B细胞表面CD19蛋白的CAR，因为B细胞是诸如白血病等疾病中发生癌变的特殊免疫细胞类型。

尽管临床医生已经成功使用这种疗法治疗了许多患者，但很多患者仍然会因癌变细胞产生的敌对环境而经历癌症复发。当CAR-T细胞反复接触癌细胞后，它们会失去分裂和有效攻击肿瘤的能力。

为了找到解决这一问题的办法，研究人员利用CRISPR筛选技术识别出那些能够提升CAR-T细胞疗法效果的基因。CRISPR允许科学家关闭细胞中的单一基因，并观察哪些基因对于特定功能至关重要。

结果发现，CUL5基因参与了细胞内某些蛋白质的分解过程。当CUL5不活跃时，JAK-STAT信号通路变得更加持久，这条通路会发送信号鼓励T细胞生长和繁殖，从而更好地应对癌症。

CUL5敲除会促进细胞的持续增殖，并在刺激后增强其效应功能

研究人员发现，关闭CUL5基因的功能可以改善CAR-T细胞的生长和寿命，即使在反复暴露于癌细胞后也是如此。当他们在患有B细胞淋巴瘤的小鼠中测试经过修饰的CAR-T细胞时，发现这些改良后的CAR-T细胞在缩小肿瘤和防止癌症复发方面比普通CAR-T细胞更有效。

传统上，制造这些CUL5缺陷细胞需要一种叫做电穿孔（electroporation）的过程，这种方法利用电脉冲将改变引入细胞，但会对细胞造成损伤，不适合大规模应用。为此，研究人员开发了一种新方法，通过使用病毒将遗传物质运输到CAR-T细胞中，部分降低了CUL5的活性。由于T淋巴细胞没有受到电穿孔的影响，因此它们在转染后仍然保持健康。

这项研究发现指出了提高癌症疗法效果的新途径，提升了CAR-T细胞疗法治疗血液癌症（如淋巴瘤和白血病）的可能性。改进后的CAR-T细胞不仅能更好地抵御肿瘤，还能在体内保持长期活性，从而降低癌症复发的风险。目前，研究人员正在探索是否可以用相同的基因修饰方法来治疗其他类型的癌症，特别是实体瘤，尽管用当前的方法治疗这些肿瘤仍面临挑战。

综上所述，本文研究表明，靶向泛素系统中的CUL5可能增强CAR-T细胞的效应功能，从而提高免疫疗法的效果。这一突破为未来癌症治疗提供了新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Adachi, Y., Terakura, S., Osaki, M. et al. Cullin-5 deficiency promotes chimeric antigen receptor T cell effector functions potentially via the modulation of JAK/STAT signaling pathway. Nat Commun 15, 10376 (2024). doi：10.1038/s41467-024-54794-x