ACS Appl Mater Interfaces：创伤性脑损伤治疗新突破！可注射水凝胶靠抗铁死亡大招，帮神经细胞起死回生

在快节奏的现代社会，创伤性脑损伤（TBI）因其高发性和严重性，成为威胁公众健康的重要问题。全球每年约有5000万人遭受TBI，其引发的继发性脑损伤会导致铁超载、神经细胞死亡和神经炎症等一系列病理变化，严重影响患者的生活质量。尽管急诊手术能部分缓解症状，但有效的神经保护治疗手段仍极为匮乏。

近日，一项发表于ACS Appl Mater Interfaces的研究Tannic Acid-Based Injectable Hydrogel Promotes the Recovery of Traumatic Brain Injury by Anti-Ferroptosis带来了新希望——一种基于单宁酸（TA）和季铵化壳聚糖（QCS）的可注射水凝胶（QT水凝胶），通过精准靶向铁死亡机制，为TBI的治疗提供了创新的局部给药策略。

图 1. QT水凝胶在创伤性脑损伤中的形成过程及作用机制

核心研究发现：QT水凝胶的多重治疗作用

1.水凝胶的理化特性与生物相容性

QT水凝胶通过TA与QCS的动态交联形成，具有优异的可注射性和生物降解性。实验显示，当TA浓度为5%时，水凝胶的储能模量（G'）超过200Pa，与脑组织的力学特性高度匹配，既能提供结构支撑，又可避免因机械不匹配引发的二次损伤。其多孔结构促进了物质交换，有利于细胞黏附和组织修复。此外，水凝胶在体内可缓慢降解，持续释放TA长达7天，确保了损伤区域的药物有效浓度。

2.体外实验：抑制铁死亡的分子机制

研究人员利用铁死亡诱导剂RSL-3构建了HT22神经元铁死亡模型。结果表明，QT水凝胶可显著逆转RSL-3引起的细胞活力下降，降低细胞内Fe²⁺积累和脂质过氧化产物（MDA）水平，并恢复超氧化物歧化酶（SOD）活性。线粒体功能检测显示，水凝胶能逆转RSL-3诱导的线粒体膜电位下降，改善线粒体肿胀和嵴结构破坏，提示其通过保护线粒体功能抑制铁死亡。

图 2. QT水凝胶减轻RSL-3诱导的HT22细胞铁死亡

3.体内实验：减轻神经损伤与促进功能恢复

在小鼠TBI模型中，QT水凝胶局部注射可显著减少损伤区域的神经元变性。尼氏染色显示，治疗组神经元核皱缩和深染现象明显改善，线粒体结构通过透射电镜观察到显著恢复。机制研究发现，水凝胶上调了铁代谢关键蛋白FTH1（铁蛋白重链）和铁死亡抑制蛋白GPX4的表达，从而抑制铁超载和脂质过氧化。

图 3. QT水凝胶减轻创伤性脑损伤诱导的神经元损伤、Fe²⁺蓄积和氧化应激

此外，QT水凝胶显著抑制了小胶质细胞（Iba-1阳性）和星形胶质细胞（GFAP阳性）的激活，减轻了神经炎症反应。神经功能评估显示，治疗组小鼠在开放场试验中中央区域探索时间和距离显著增加，焦虑样行为减轻；在Morris水迷宫试验中，逃避潜伏期缩短，目标象限停留时间和游泳距离显著增加，表明其空间学习记忆能力明显改善。

图 4. QT水凝胶抑制创伤性脑损伤诱导的铁死亡和胶质细胞激活

图 5. 损伤后QT水凝胶治疗改善神经功能

创新意义：从机制到临床的转化潜力

铁死亡作为TBI继发性损伤的关键机制，其特征是铁依赖的脂质过氧化导致神经细胞死亡。传统全身给药方式受血脑屏障限制，且易引发全身毒性。QT水凝胶通过局部注射实现了药物在损伤部位的精准递送，兼具抗铁死亡、抗氧化和抗炎多重功效，为解决TBI治疗中的核心难题提供了新思路。

单宁酸作为FDA批准的天然多酚，具有良好的生物相容性和安全性，其铁螯合和激活GPX4通路的特性在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中已被证实。本研究进一步发现，QT水凝胶通过物理支撑（力学匹配）和生化调控（抑制铁死亡）的协同作用，不仅缓解了急性损伤期的神经细胞死亡，还促进了慢性期的神经功能重建。这种“双重作用模式”使其在临床应用中展现出独特优势，例如可在手术清创后直接注射于损伤部位，实现早期干预和持续治疗。

小结

创伤性脑损伤的治疗长期面临“救急救不了残”的困境，而QT水凝胶的出现为打破这一僵局提供了可能。这项研究不仅揭示了铁死亡在TBI中的关键作用，更通过创新的给药平台实现了从机制到治疗的跨越。随着生物材料技术的发展，未来或可结合生物打印技术构建三维支架，进一步提升神经再生的精准性。

对于临床医生和患者而言，这种兼具安全性和有效性的局部治疗策略，有望成为TBI综合治疗的重要组成部分，为改善患者预后、减少长期神经功能障碍带来曙光。正如研究团队所言，QT水凝胶的成功为“预防继发性损伤、促进神经修复”的治疗理念提供了实证，也为神经创伤领域的药物研发指明了新方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xu J, Shen D, Wang Y, et al. Tannic Acid-Based Injectable Hydrogel Promotes the Recovery of Traumatic Brain Injury by Anti-Ferroptosis. ACS Appl Mater Interfaces. Published online May 22, 2025. doi:10.1021/acsami.5c02580