ACS Appl Mater Interfaces:创伤性脑损伤治疗新突破!可注射水凝胶靠抗铁死亡大招,帮神经细胞起死回生
来源:生物谷原创 2025-06-13 14:49
本研究开发了由单宁酸和季铵化壳聚糖组成的可注射水凝胶,其通过抗铁死亡、抑制神经炎症,在体内外实验中均能减轻创伤性脑损伤后的神经损伤,促进神经功能恢复。
在快节奏的现代社会,创伤性脑损伤(TBI)因其高发性和严重性,成为威胁公众健康的重要问题。全球每年约有5000万人遭受TBI,其引发的继发性脑损伤会导致铁超载、神经细胞死亡和神经炎症等一系列病理变化,严重影响患者的生活质量。尽管急诊手术能部分缓解症状,但有效的神经保护治疗手段仍极为匮乏。
近日,一项发表于ACS Appl Mater Interfaces的研究Tannic Acid-Based Injectable Hydrogel Promotes the Recovery of Traumatic Brain Injury by Anti-Ferroptosis带来了新希望——一种基于单宁酸(TA)和季铵化壳聚糖(QCS)的可注射水凝胶(QT水凝胶),通过精准靶向铁死亡机制,为TBI的治疗提供了创新的局部给药策略。
图 1. QT水凝胶在创伤性脑损伤中的形成过程及作用机制
核心研究发现:QT水凝胶的多重治疗作用
1.水凝胶的理化特性与生物相容性
QT水凝胶通过TA与QCS的动态交联形成,具有优异的可注射性和生物降解性。实验显示,当TA浓度为5%时,水凝胶的储能模量(G')超过200Pa,与脑组织的力学特性高度匹配,既能提供结构支撑,又可避免因机械不匹配引发的二次损伤。其多孔结构促进了物质交换,有利于细胞黏附和组织修复。此外,水凝胶在体内可缓慢降解,持续释放TA长达7天,确保了损伤区域的药物有效浓度。
2.体外实验:抑制铁死亡的分子机制
研究人员利用铁死亡诱导剂RSL-3构建了HT22神经元铁死亡模型。结果表明,QT水凝胶可显著逆转RSL-3引起的细胞活力下降,降低细胞内Fe²⁺积累和脂质过氧化产物(MDA)水平,并恢复超氧化物歧化酶(SOD)活性。线粒体功能检测显示,水凝胶能逆转RSL-3诱导的线粒体膜电位下降,改善线粒体肿胀和嵴结构破坏,提示其通过保护线粒体功能抑制铁死亡。
图 2. QT水凝胶减轻RSL-3诱导的HT22细胞铁死亡
3.体内实验:减轻神经损伤与促进功能恢复
在小鼠TBI模型中,QT水凝胶局部注射可显著减少损伤区域的神经元变性。尼氏染色显示,治疗组神经元核皱缩和深染现象明显改善,线粒体结构通过透射电镜观察到显著恢复。机制研究发现,水凝胶上调了铁代谢关键蛋白FTH1(铁蛋白重链)和铁死亡抑制蛋白GPX4的表达,从而抑制铁超载和脂质过氧化。
图 3. QT水凝胶减轻创伤性脑损伤诱导的神经元损伤、Fe²⁺蓄积和氧化应激
此外,QT水凝胶显著抑制了小胶质细胞(Iba-1阳性)和星形胶质细胞(GFAP阳性)的激活,减轻了神经炎症反应。神经功能评估显示,治疗组小鼠在开放场试验中中央区域探索时间和距离显著增加,焦虑样行为减轻;在Morris水迷宫试验中,逃避潜伏期缩短,目标象限停留时间和游泳距离显著增加,表明其空间学习记忆能力明显改善。
图 4. QT水凝胶抑制创伤性脑损伤诱导的铁死亡和胶质细胞激活
图 5. 损伤后QT水凝胶治疗改善神经功能
创新意义:从机制到临床的转化潜力
铁死亡作为TBI继发性损伤的关键机制,其特征是铁依赖的脂质过氧化导致神经细胞死亡。传统全身给药方式受血脑屏障限制,且易引发全身毒性。QT水凝胶通过局部注射实现了药物在损伤部位的精准递送,兼具抗铁死亡、抗氧化和抗炎多重功效,为解决TBI治疗中的核心难题提供了新思路。
单宁酸作为FDA批准的天然多酚,具有良好的生物相容性和安全性,其铁螯合和激活GPX4通路的特性在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中已被证实。本研究进一步发现,QT水凝胶通过物理支撑(力学匹配)和生化调控(抑制铁死亡)的协同作用,不仅缓解了急性损伤期的神经细胞死亡,还促进了慢性期的神经功能重建。这种“双重作用模式”使其在临床应用中展现出独特优势,例如可在手术清创后直接注射于损伤部位,实现早期干预和持续治疗。
小结
创伤性脑损伤的治疗长期面临“救急救不了残”的困境,而QT水凝胶的出现为打破这一僵局提供了可能。这项研究不仅揭示了铁死亡在TBI中的关键作用,更通过创新的给药平台实现了从机制到治疗的跨越。随着生物材料技术的发展,未来或可结合生物打印技术构建三维支架,进一步提升神经再生的精准性。
对于临床医生和患者而言,这种兼具安全性和有效性的局部治疗策略,有望成为TBI综合治疗的重要组成部分,为改善患者预后、减少长期神经功能障碍带来曙光。正如研究团队所言,QT水凝胶的成功为“预防继发性损伤、促进神经修复”的治疗理念提供了实证,也为神经创伤领域的药物研发指明了新方向。(生物谷Bioon.com)
参考文献:
Xu J, Shen D, Wang Y, et al. Tannic Acid-Based Injectable Hydrogel Promotes the Recovery of Traumatic Brain Injury by Anti-Ferroptosis. ACS Appl Mater Interfaces. Published online May 22, 2025. doi:10.1021/acsami.5c02580
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