Cell：重磅！科学家发现能调节大脑神经元和神经母细胞瘤细胞迁移的特殊蛋白复合体

在大脑发育过程中，神经元必须在复杂的环境中进行长距离迁移，直到其到达最终的目的地，为了找到指引，其必须在受体和周围分子之间建立多种相互作用，目前研究人员对这些作用仍然知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“GPC3-Unc5 receptor complex structure and role in cell migration”的研究报告中，来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究揭示了名为神经元受体Unc5和GPC3（Glipican 3）的两种不同蛋白分子是如何在两种不同的过程中进行精准合作来指引神经元的，这两种不同的过程包括大脑形成的过程以及大脑源性癌细胞（神经母细胞瘤）的扩散。

发现能调节大脑神经元和神经母细胞瘤细胞迁移的特殊蛋白复合体。

图片来源：Cell (2022). DOI:10.1016/j.cell.2022.09.025

这项研究中，研究人员识别出了上述两种蛋白质的连接点，从而揭示了新型Unc5-GPC3复合体的结构并确定了其在神经元迁移以及特定肿瘤发生过程中扮演的重要角色，同时研究人员还以精确的方式研究了调节细胞迁移的分子机制，并揭示了调节细胞迁移的某些分子机制是如何在神经元和某些脑瘤之间处于高度保守状态的。在大脑皮层发育的过程中，神经元能利用起源于干细胞中的纤维（即放射状胶质细胞，radial glia）来作为到达其最终位置的高速公路，在迁移过程中，神经元必须与这些纤维发生相互作用，但其所涉及的蛋白质以及其之间发生相互作用的方式目前研究人员并不清楚。

详细解析大脑发育过程中脑细胞的分子指引机制或许是一个相当复杂的目标，这项研究中，研究人员识别出了Unc5和GPC3蛋白之间的相互作用，并详细揭示了其如何通过所携带的碳水化合物结合到其表面。研究者Daniel del Toro说道，本文研究首次揭示了神经元中存在的蛋白Unc5和通过这些细胞进行迁移的纤维中存在的化合物GPC3之间所形成的新型复合体，当其二者开始相互作用时，Unc5-GPC3蛋白复合体就会形成，从而就会促进神经元在纤维上的迁移。

通过对这种蛋白复合体进行结构分析，研究人员就能发现大脑细胞中的分子引导机制，通过识别蛋白质之间的结合位点，研究人员就开发出了特殊的工具来控制这种相互作用并识别出了这种蛋白复合体的特定功能，让研究者非常惊讶的一个结果就是，他们发现，这种复合体自身还调节着像神经元和诸如神经母细胞瘤等特定脑瘤中不同细胞的迁移过程。随后研究人员重点分析了大脑皮层中主要神经元的迁移方式，其是调节最复杂认知功能（语言、认知、抽象思维等）的神经回路正确形成的决定性过程。然而，研究者发现，Unc5-GPC3复合体还存在于大脑其它区域，因此，其它神经元也能用来进行迁移；比如，名为中间神经元的其它神经元也会抵达大脑皮层并表达来自这一复合体的特殊蛋白；因此，在未来研究中，研究人员将会在其它神经细胞类型中检测这种复合体的功能。

迄今为止，研究人员认为，细胞能利用不同的机制在一种完全独立的生物环境中进行迁移，但最新研究结果表明，在细胞迁移期间这种引导机制或许是由不同的细胞类型所共享和重复使用的，这或许就表明，在本文中研究人员所开发的工具或许能在不同的环境背景下进行应用，比如其它细胞类型的迁移或应用新型策略来控制特定病理状况（比如癌症）下的过程。然而，需要记住的是，在特定肿瘤的情况下（比如神经母细胞瘤），Unc5蛋白的表达量相当高，因此，研究者认为，这种因子或许能调节肿瘤细胞的迁移和扩散，鉴于这种复合体中名为GPC3的蛋白在其它肿瘤类型中也会高度表达，因此相同的复合体很有可能会在其它癌症类型中形成，研究人员所开发的工具未来或许能帮助他们继续进一步深入研究。

图片来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01197-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867422011977%3Fshowall%3Dtrue

目前研究人员重点在神经元迁移过程中对Unc5-GPC3复合体进行了研究，在实验室中，研究人员在大脑发育期间识别出了大脑中这种新型蛋白复合体，基于这些研究发现，他们重点在大脑皮层中神经元迁移的过程中研究了这一复合体，利用不同技术，他们就能修饰小鼠大脑中这些蛋白质的结合位点，这或许就能帮助他们阐明这一过程中复合体所发挥的功能。在方法上，研究人员通过X射线晶体学技术就能获得这种蛋白复合体的结构，从而就能确定这些蛋白质之间的结合位点，如今研究人员已经开发出了小型的抗体（纳米抗体）来促进或阻断这种复合体的形成。研究者del Toro说道，如今我们能够在大脑仍然处于发育阶段引入这些纳米抗体并观察这种复合体是如何调节神经元迁移的，此外，我们还应用微流体方法并利用基于结构的蛋白工程学技术来研究大脑皮层神经元的特殊行为。

大脑皮层中神经元迁移过程的改变会引发大脑认知功能改变和学习问题出现，从更多的临床角度来看，比如诸如神经母细胞瘤等肿瘤，调节肿瘤细胞播散的所有过程对于患者的疾病预后或许有着非常大的影响。对迁移神经元中Unc5-GPC3复合体进行研究所开发出的工具或许是未来研究其在大脑中功能的理想工具，尤其是，本文研究提供了合适的工具来研究这种复合体在其它系统中是如何运作的，比如在大脑发育期间的不同大脑区域中或在其它肿瘤的迁移过程中等。

考虑到形成复合体的蛋白质能与其它组分之间发生相互作用，研究人员非常感兴趣研究是否这种复合体能通过加入新的蛋白质来被修饰，从而适应细胞在不同环境中进行迁移时的反应。综上，本文研究结果揭示了一种保守的细胞指引结构机制，其中Unc5-GPC3复合体之间精细化平衡的相互作用或能调节细胞的迁移过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Onno Akkermans，Céline Delloye-Bourgeois，Claudia Peregrina,et al. GPC3-Unc5 receptor complex structure and role in cell migration, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.025