Sci Adv：MASH的“降解钥匙”：西南大学叶小利 等发现TRIM29标记AKR1B10销毁，黄连碱变构加速清除

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种普遍存在且危及生命的肝脏疾病，有效疗法有限，迫切需要识别先前未被发现的分子靶点和有效的药理制剂。

2026年8月7日，西南大学叶小利，马航，李学刚和厦门大学陶荣坤共同通讯在Science Advances在线发表题为“TRIM29-dependent AKR1B10 degradation ameliorates MASH”的研究论文。该研究将醛酮还原酶家族1成员B10（AKR1B10）鉴定为MASH的标志物，在患者组织和血清中显示表达升高，与疾病严重程度强相关。小鼠中Akr1b10的遗传消除显著减轻了高脂/高胆固醇（HFHC）饮食诱导的脂肪变性、炎症和纤维化。

机制上，三联基序蛋白29（TRIM29）作为一种E3泛素连接酶，直接结合AKR1B10，促进其泛素化和蛋白酶体降解，从而改善MASH进展。此外，天然化合物coptisine（COP）变构促进TRIM29-AKR1B10相互作用，加速AKR1B10降解，并在MASH小鼠中显示出改善的疗效。此外，Trim29过表达增强了COP介导的症状缓解。作者的发现将TRIM29/AKR1B10轴界定为一种可药用的信号通路，并将COP鉴定为MASH的有前景治疗候选物。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是慢性肝病谱系中一种严重且进行性的形式，发生于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的范围内，并因其与肥胖和2型糖尿病流行的强关联而构成重大且日益增长的全球健康挑战。MASH的核心发病机制以肝脏脂质积累、小叶炎症和肝细胞气球样变为特征，这些共同驱动肝纤维化的进展。若缺乏有效干预，MASH可通过进行性纤维化阶段发展为肝硬化，并显著增加发生肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险。尽管临床试验中的治疗方法正在涌现，包括最近批准的甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂resmetirom，但这些候选药物的疗效仍受限于疾病的复杂发病机制和潜在安全性问题。因此，阐明MASH发病机制和识别新的治疗靶点对于开发更有效的治疗至关重要。

醛酮还原酶家族1成员B10（AKR1B10）已成为MASH发病机制中的关键介质。虽然最初被识别为早期肝细胞癌的生物标志物，但AKR1B10在人类MASLD数据集中持续上调，并显示与疾病严重程度的强相关性。多组学谱研究将AKR1B10鉴定为高风险脂肪性肝炎特征的核心组分，其抑制在临床前模型中改善脂肪变性、炎症和纤维化。这些发现将AKR1B10定位为MASH的有前景治疗靶点。然而，调控AKR1B10泛素化和降解的调控机制仍知之甚少。已充分确立的是，泛素化通路的功能障碍促成MASH等代谢性疾病。例如，某些三联基序（TRIM）家族蛋白，包括TRIM16，已显示通过泛素化下调磷酸化TAK1来缓解MASH。然而，尚无特异性TRIM蛋白被报道可直接调控AKR1B10降解。

图1.AKR1B10介导MASH过程并受泛素化调控（摘自Science Advances）

在本研究中，作者将TRIM29鉴定为MASH中AKR1B10稳定性的关键调控因子，证明TRIM29直接与AKR1B10相互作用并促进其泛素介导的降解。肝脏TRIM29过表达通过降低AKR1B10蛋白水平显著减轻了小鼠中MASH进展，导致肝脏脂质积累和纤维化减少。此外，作者显示天然化合物coptisine（COP）——与berberine（BBR）具有结构同源性——充当变构调节剂，增强TRIM29-AKR1B10相互作用。这种增强的结合加速了AKR1B10降解，在体内产生显著的抗MASH效应。这些发现将TRIM29/AKR1B10轴确立为MASH治疗的有前景治疗靶点。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb9309