多发性硬化症新药！强生S1P1调节剂ponesimod头对头III期疗效击败赛诺菲Aubagio(奥巴捷)！
来源：本站原创 2019-09-13 10:43
2019年09月13日/生物谷BIOON/--欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会（ECTRIMS）第35届会议于9月11-13日在瑞典斯德哥尔摩举行。此次会议上，美国医药巨头强生（JNJ）旗下杨森制药首次对外发布了研究性多发性硬化症（MS）口服药物ponesimod治疗复发型多发性硬化症（RMS）成人患者的头对头III期研究OPTIMUM的结果。ponesimod是一种新型、口服、选择性鞘氨醇-1-
2019年09月13日/生物谷BIOON/--欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会（ECTRIMS）第35届会议于9月11-13日在瑞典斯德哥尔摩举行。此次会议上，美国医药巨头强生（JNJ）旗下杨森制药首次对外发布了研究性多发性硬化症（MS）口服药物ponesimod治疗复发型多发性硬化症（RMS）成人患者的头对头III期研究OPTIMUM的结果。
ponesimod是一种新型、口服、选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，此次头对头研究比较了ponesimod与Aubagio（中文商品名：奥巴捷，通用名：teriflunomide，特立氟胺）的疗效、安全性和耐受性。Aubagio是赛诺菲的一款口服药物，早在2012年9月获得美国FDA批准，用于治疗复发型多发性硬化症（RMS），该药是一款行业领先的口服MS药物，截止目前已在全球超过70个国家和地区批准上市，有超过8万例患者正在接受治疗。在中国，Aubagio（奥巴捷）于2018年7月获批上市，是国内批准治疗多发性硬化症的首个口服疾病修正治疗药物。
值得一提的是，OPTIMUM研究是比较2种口服药物治疗RMS的首个大型对照头对头研究。数据显示，在研究的主要终点和多个次要终点方面，ponesimod与Aubagio相比均显示出优越性。研究中，ponesimod具有良好的安全性和耐受性。这些数据突显了ponesimod作为一种新的MS口服治疗选择的潜力。根据强生发布的声明，该项研究数据将作为公司向美国FDA和欧盟EMA提交ponesimod治疗RMS监管申请的基础。
OPTIMUM（clinicaltrials.gov登记号：NCT02425644）是一项多中心、随机、双盲、平行组、阳性药物对照、优越性研究，在全球162个研究地点（包括美国、欧洲、加拿大、墨西哥）开展，共入组了1133例RMS成人患者。研究中，患者被随机分配进入2个治疗组，进行为期2年（108周）的治疗：（1）实验组——口服ponesimod 20mg薄膜衣片，每日一次，清晨服药；（2）阳性药物对照组——口服Aubagio 20mg薄膜衣片，每日一次，清晨服药。
研究主要终点是年复发率（ARR；时间范围：从基线至治疗结束[EOT，第108周]），定义为每例受试者确认的年度复发次数。关键次要终点是采用疲劳症状和影响问卷-复发型多发性硬化症（FSIQ-RMS）的症状域测量的疲劳相关症状从基线至第108周的变化。FSIQ-RMS由强生旗下公司Actelion开发，这是一种新的RMS特异性、20项患者报告结果（PRO）测量方法，用于评估疲劳相关症状以及这些症状对RMS患者生活的影响。其他次要终点还包括：（1）从基线至108周的合并孤立活动病灶（CUAL）的累积数量，CUAL定义为通过磁共振成像（MRI）测定的新的钆增强（Gd+）T1病灶以及新的或扩大的T2病灶（不重复计数病灶）之和；（2）基线至首个12周确认的残疾累积（CDA）；（3）基线至首个24周确认的残疾累积（CDA）。12周和24周CDA定义为12周或24周后确认的扩展残疾状态量表（EDSS）评分相对基线的变化。EDSS评分基于神经科医生的标准化检查，在残疾水平上随时间推移对MS相关的残疾和监测变化进行定量。EDSS范围从0（最低）至10（最高），增量为0.5个单位。
结果显示，该研究达到了主要终点：从基线至治疗第108周期间，与Aubagio治疗组相比，ponesimod治疗年复发率（ARR）显著降低30.5%、数据具有统计学显著差异（ARR：0.202 vs 0.290，p=0.0003）。关键次要终点方面，根据第108周FSIQ-RMS的结果，ponesimod与Aubagio相比对疲劳症状的影响具有统计学意义（平均差异：-3.57，p=0.0019）。其他次要终点方面：与Aubagio相比，ponesimod将CUAL数量显著减少56%（p＜0.0001）；观察到的12周CDA方面，ponesimod治疗组和Aubagio治疗组分别为10.1%和12.4%，但结果没有统计学意义。
该研究中观察到的ponesimod安全性与先前的ponesimod研究以及其他S1P受体调节剂已知的安全性一致。最常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染和丙氨酸氨基转移酶升高。
ponesimod分子结构（图片来源：medchemexpress）
多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病，影响全球230万人，受影响女性多于男性。该病特征是脱髓鞘和轴突丢失，导致神经功能受损和严重致残。MS的主要亚型是复发型多发性硬化症（RMS），占MS患者的85%，包括临床孤立综合征（CIS）、复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）和活动性继发性进行性多发性硬化症（SPMS）。复发被定义为新的、恶化的或复发的神经症状，持续24小时以上，无发热或感染。复发可能在数天或数周内得到完全缓解，或导致持续的残缺和残疾的累积。
ponesimod是一种选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，可功能性抑制S1P活性并将淋巴细胞束缚在淋巴结内从而减少循环淋巴细胞的数量。据认为，在复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者中，ponesimod可防止炎性免疫细胞越过血脑屏障进入中枢神经系统（CNS）和损害髓鞘。髓鞘是一种保护性鞘，能隔离神经细胞，在多发性硬化症患者中受损。
目前，S1P已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。今年3月，诺华Mayzent（siponimod）获美国FDA批准，用于RMS成人患者的治疗，包括活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、临床孤立综合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是过去15年来首个也是唯一一个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。Mayzent的活性药物成分为siponimod，这是一种新一代、选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，能选择性地与S1P受体1（S1P1）和受体5（S1P5）结合。
此外，今年6月，来自新基的口服S1P受体调节剂ozanimod治疗RMS的监管申请文件获美国FDA和欧盟EMA受理，该药能以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5，作用机理与诺华Mayzent相同。ozanimod选择性结合S1P1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域，减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平，从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理，患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞，促进髓鞘再生，并预防突触出现缺陷，最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下，ozanimod有潜力改善多种免疫疾病的症状。
需要指出的是，ozanimod之前在2018年2月曾被美国FDA拒绝批准，理由是新药申请（NDA）中的非临床和临床药理学部分不足以进行全面审查。此次监管挫折对ozanimod项目带来了重创，使竞争对手诺华赢得了反超机会。今年3月，新基重新向美国FDA提交了NDA，同时向欧盟EMA提交了营销授权申请（MAA）。除了多发性硬化症之外，ozanimod目前也正被开发用于多种免疫炎症适应症，包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等。（生物谷Bioon.com）
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