《自然》：“产油”竟能帮癌细胞免疫逃逸！

在今天的《自然》上，一项由美国洛克菲勒大学研究团队主持开展的研究成果就显示，磷脂类物质中鞘糖脂（Glycosphingolipid）的合成，就对KRAS突变驱动的肿瘤成功实现免疫逃逸至关重要：鞘糖脂合成水平与癌细胞表面的干扰素γ受体1（IFNGR1）数量多寡挂钩，阻断鞘糖脂合成会使IFNGR1增多，就让癌细胞更容易被抗肿瘤免疫应答消灭[1]。

论文首页截图

虽说学界早就发现了各种脂质促癌症进展和转移的作用[2]，但还很少把“罪名”具体落到某一种具体的脂质分子上，这显然还不足以为精准干预策略指明方向，所以在本次研究中，洛克菲勒大学研究团队对KRAS突变型胰腺导管腺癌（PDAC，使用HY15549细胞系）开展了功能基因组学和脂质组学分析，以期找到对免疫逃逸有关键作用的脂质分子。

基因集富集分析（GSEA）显示，与植入到清髓小鼠体内的癌细胞相比，在免疫健全小鼠体内成功存活并成瘤的PDAC细胞，合成鞘脂类分子及磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺的能力明显增强，提示它们可能与免疫逃逸相关，而汇总GSEA及脂质组学分析结果后，作为细胞膜重要成分之一的鞘糖脂，就成了唯一的“犯罪嫌疑人”。

鞘糖脂与PDAC细胞成功实现免疫逃逸有关

研究者们随即在实验中证实，敲除或敲低鞘糖脂从头合成过程所需的关键酶编码基因（Sptlc1/Sptlc2），即可显著抑制肿瘤生长，且先天免疫和适应性免疫应答均参与了抑癌：敲除相关基因后对肿瘤微环境的分析显示，NK细胞和CD8⁺T细胞都会赶来杀伤癌细胞。

那么问题来了，合成鞘糖脂为什么能帮PDAC细胞逃避免疫系统的追杀呢？共培养实验显示，因敲除Sptlc1/Sptlc2而不能合成鞘糖脂的癌细胞与NK细胞或T细胞共培养时，细胞内干扰素信号相关基因表达均发生了显著上调，其中作用最不可或缺的是干扰素γ（IFNγ）。

蛋白组学分析证实，敲除Sptlc1/Sptlc2使癌细胞的膜蛋白丰度发生了剧变，水平上调最明显的就有干扰素γ受体1（IFNGR1），意味着癌细胞更容易与NK细胞或T细胞分泌的IFNγ结合，随后被迫启动JAK-STAT通路，诱导抗原呈递过程和促炎性细胞因子的产生，这些可都是有利于抗肿瘤免疫应答的利好信号，自然是癌细胞想要极力避免的。

鞘糖脂合成决定了癌细胞膜表面的IFNGR1水平

借助CRISPR筛选技术，研究者们还证实鞘糖脂是唯一影响IFNGR1水平的鞘脂类分子，敲除仅参与鞘糖脂合成的UGCG酶编码基因，即可上调IFNGR1表达；而凑巧的是，临床上用于治疗罕见病戈谢氏病的药物艾格司他（Eliglustat）就能抑制UGCG活性，将它与免疫检查点抑制剂（PD-1+CTLA-4抑制剂双免疫疗法）联合使用，果然实现了协同增效。

研究者们表示，下一步探索的方向是明确鞘糖脂合成对癌细胞IFNGR1水平的影响，是否仅局限于KRAS突变型肿瘤，这将直接决定干预策略的适用范围，但奇点糕觉得吧，即使仅限于存在KRAS突变的癌症，从中可能受益的患者都数不胜数，肺癌、肠癌、胰腺癌，哪个不是治疗棘手的顽敌？赶紧临床研究走起吧~