Cell Res：我国学者首次使用现货通用型CAR-T疗法成功治疗系统性红斑狼疮

浙江大学医学院第一附属医院佟红艳、林进及华东师范大学/邦耀生物杜冰、刘明耀等人，在 Cell Research 期刊发表了题为：Allogeneic anti-CD19 CAR-T cells induce remission in refractory systemic lupus erythematosus 的论文。

这项研究表明，采用减低强度淋巴细胞清除方案的同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法（TyU19），对复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）有效且安全。

这项由研究者发起的单中心试点研究（NCT05988216）中，研究团队评估了同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞（TyU19）在难治性系统性红斑狼疮中的安全性和有效性。

TyU19 是由邦耀生物开发的新一代异体通用型 CAR-T 细胞疗法，利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对健康供体来源的、CD19 靶向的 CAR-T 细胞进行基因工程改造，以解决免疫排斥问题。

2023 年 9 月至 2024 年 9 月期间，该研究纳入了 4 名 22-24 岁之间患有难治性系统性红斑狼疮（SLE）的年轻女性患者（患者编号S01、S02、S03、S04），其基线 SELENA-SLEDAI 评分在 14-26 分之间。所有患者均有多个器官受累的病史，其中 S01、S02、S03 患者还曾出现了狼疮脑病（但在入组时均未出现活性中枢神经系统狼疮），既往治疗史包括多种免疫抑制剂和生物制剂。

治疗方案如下图所示，患者 S01、S02 和 S03 接受了淋巴细胞耗竭化疗，包括在第 5 天、第 4 天和第 3 天静脉注射氟达拉滨，以及在第 5 天和第 4 天静脉注射环磷酰胺。所有患者在第 0 天均接受了 1×106 个 CAR-T 细胞/千克剂量的输注。患者 S04 在入组前接受了泰它西普（telitacicept）治疗，因此需要 6 周的洗脱期。然而，在此洗脱期间疾病进展，表现为关节痛加重、胸闷和低热，需要使用环磷酰胺来控制病情，在额外的两周洗脱期后，未进行进一步的淋巴细胞耗竭，直接输注了 CAR-T 细胞。

接受治疗后，所有 4 名患者在临床体征和症状方面均表现出持续改善。在 3 个月的随访中，所有 4 名患者均得到了持续缓解，在 3-6 个月时均达到了 SELENA-SLEDAI 评分为零，且 PGA 评分小于 1。关节炎（患者 S02、S03 和 S04）、脱发（患者 S01、S02、S03 和 S04）以及手指血管炎/溃疡（患者 S01 和 S04）的症状均已消失。所有患者的补体因子 C3 和 C4 在一个月内均恢复正常。所有患者的抗 dsDNA 抗体水平均下降，蛋白尿也全部消失。抗 Smith 抗原、U1-RNP 和 Ro52 的抗体水平显著下降。

重要的是，患者 S01 在 3 个月时停用了所有免疫调节剂和免疫抑制剂，包括糖皮质激素，实现了无药缓解。另外三名患者目前仍在接受低剂量皮质类固醇的维持治疗。采用低剂量皮质类固醇疗法并逐渐减量，有可能维持并巩固此前已取得的临床疗效。

在最初几周内,最常见的 3 级或 4 级不良事件为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、肝功能障碍、发热和疲劳。中性粒细胞减少和淋巴细胞减少归因于淋巴细胞耗竭预处理方案。所有患者仅出现 1 级细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热，持续 2-3 天。在治疗期间，没有患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）。细胞因子和 C 反应蛋白（CRP）水平受到密切监测，未见显著升高。患者 S02、S03 和 S04 在接受 CAR-T 细胞输注后，其 IgA、IgG 和 IgM 水平均有所下降。在 CAR-T 细胞输注前和输注后 3 个月对乙肝抗体滴度进行的比较分析表明，疫苗接种反应没有显著减弱。所有患者在住院期间及随访期间均未发生感染。患者口服阿昔洛韦和磺胺甲恶唑，直至 B 细胞恢复。

为了降低宿主对异体 CAR-T 细胞的免疫排斥风险，在输注前通常会采用比自体 CAR-T 疗法更为严格的淋巴细胞清除方案。这通常涉及抗 CD52 抗体的使用，从而导致免疫抑制增强以及不良事件发生率上升，尤其是严重感染。 

TyU19 通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对 TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA 及 PD-1 基因进行了系统性敲除，展现出显著的创新性突破。与常规 CAR-T 细胞疗法相比，TyU19 在治疗前仅需采用极低强度的淋巴细胞清除方案——研究团队甚至在此次临床试验中尝试了“不清淋回输”的全新治疗模式。令人振奋的是，即便在不进行清淋预处理的情况下，TyU19 依然展现出卓越的治疗效果，这一突破性进展为自身免疫性疾病的治疗开辟了全新路径，彰显出该方法巨大的临床转化潜力。