雌激素抑制肾Na-Pi共转运体并改善klotho缺乏引起的急性心力衰竭

Klotho是一种抑制衰老的基因。Klotho基因突变可引起高磷血症和急性心力衰竭。然而，高磷血症与急性心力衰竭的关系尚不清楚。作者假设高磷血症介导了Klotho缺乏诱导的急性心力衰竭，并且进一步降低高磷血症的治疗可预防 Klotho 突变体 (KL(/)) 小鼠的急性心力衰竭。

KL(/)小鼠在6周龄时发现血清磷水平显著升高，心脏功能大幅下降。低磷饮食(LPD)使血清磷水平正常化挽救了Klotho缺乏所致的雄性小鼠心力衰竭和延长寿命。Klotho缺乏可损害雄性KL(/)小鼠的心脏线粒体呼吸酶功能，增加超氧化物产生、氧化应激和心肌细胞凋亡，LPD可消除这些。然而，LPD不能挽救女性KL(/)小鼠的高磷血症或心力衰竭。Klotho缺乏症可通过高磷血症引起雄性小鼠急性心力衰竭，LPD可起到预防作用。17β-雌二醇通过消除雌性小鼠肾脏Na-Pi共转运蛋白表达的上调，预防Klotho缺乏诱导的高磷血症和心力衰竭。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102173

慢性肾脏疾病(CKD)影响大约10%的普通人群。心血管疾病，发生在高达95%的CKD患者(也称为尿毒症心肌病)，是CKD患者死亡的主要原因。尿毒症性心肌病的病因包括传统的危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症和ckd特异性因素，这些因素仍未明确定义。在这些因素中，磷酸盐的保留最近受到了广泛的关注。

高磷血症(血液中磷酸盐水平异常升高)可由肾脏中磷酸盐排泄减少引起。高磷血症导致病理生理变化，导致CKD的高死亡率。高磷血症在各种严重临床后果的发展中起着核心作用，包括肾性骨营养不良、心血管和软组织钙化以及心源性死亡。然而，高磷血症诱发心肌病的潜在机制尚不清楚。

Klotho是一种抗衰老基因，主要表达于肾脏的肾小管上皮细胞和大脑的脉络丛。Klotho 有多个动作。 跨膜 Klotho 作为成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 的共同受体来调节磷酸盐平衡。Klotho的胞外结构域可以作为可溶性Klotho进入循环，发挥全身作用。小鼠和人类 Klotho 基因编码一种短形式的分泌型 Klotho 蛋白，该蛋白由 mRNA 选择性剪接产生。在肾脏中，Klotho促进尿中磷的排泄并维持磷的稳态。Klotho基因突变损害磷的排泄，导致高磷血症。因此，研究高磷血症是否参与克罗索亏缺致急性心力衰竭的发病机制具有重要意义。作者假设，通过低磷饮食减少高磷血症可能预防klotho缺陷小鼠的心脏重塑和心力衰竭。

中心图解- Klotho缺乏引起急性心力衰竭的机制途径。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102173

总的来说，克罗索缺乏症可引起高磷血症和心力衰竭。通过饮食磷酸盐限制使血清磷水平正常化，从而挽救了雄性小鼠 Klotho 缺乏引起的心力衰竭。在KL(/)雌性小鼠中，LPD不能防止雌激素耗尽、高磷血症或心力衰竭。因此，高磷血症是克罗索缺乏所致心力衰竭的主要原因。此外，17β-雌二醇通过调节肾脏NaPi共转运体的表达来维持正常的磷酸盐平衡，从而防止女性KL(/)小鼠的高磷血症、心脏重构和功能障碍。LPD和雌激素可能通过减轻心肌氧化应激、线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡而发挥有益作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kai Chen et al. Estrogen inhibits renal Na-Pi Co-transporters and improves klotho deficiency-induced acute heart failure. Redox Biol 2021 Nov;47:102173. doi: 10.1016/j.redox.2021.102173. Epub 2021 Oct 18.