Science：我国科学家成功破解在核小体中读取H3K79me2的蛋白menin

在一项新的研究中，中国香港大学化学系的Xiang David Li教授与香港大学生物科学学院的Yuanliang Zhai博士、香港大学生物医学学院的Jason Wing Hon Wong博士和Xiucong Bao博士合作，在了解我们的DNA中编码的遗传信息如何被读取以及为什么读取这些信息时出现错误往往会导致发育缺陷或癌症方面取得了关键的突破。相关研究结果发表在2023年2月17日的Science期刊上，论文标题为“Menin 'reads' H3K79me2 mark in a nucleosomal context”。

人体中的每一种类型的细胞（除了一些例外）都包含完全相同的DNA序列。因此，为了制造一种特定的细胞类型（比如干细胞、神经元），每个细胞都需要仔细选择表达哪些基因。这一基本过程是由组蛋白的不同修饰来调节的，在此之前人们认为组蛋白仅仅是在我们的细胞核中包装DNA的线轴。

我们如今知道，这些组蛋白修饰是染色质上的标签或标记，其功能是调节基因的主开关---它们决定了细胞中的哪组基因应该在正确的时间和正确的期限内开启或关闭。这一基本过程的失调是许多严重的人类疾病（如癌症）的基础。

不同类型的组蛋白标记作为细胞信号来控制多种与染色质相关的机制，以调节基因表达、DNA复制和损伤修复。染色质生物学的挑战之一是如何解释特定的组蛋白标记以实现其生物学功能。为了回答这个问题，必须找到读取蛋白（reader），即一类识别特定组蛋白标记的蛋白，并通过相应地提高或降低基因的表达来翻译它们。

然而，许多组蛋白标记的读取蛋白仍然是未知的，这限制了我们了解它们在基因调控中的作用。Li教授实验室的一个长期兴趣是开发新的化学方法，以确定使用传统生物学方法可能难以找到的组蛋白标记的读取蛋白。

其中的一种方法是使用含有组蛋白标记（即组蛋白的一个小片段）的肽，作为诱饵来捕获识别该标记的读取蛋白。Li教授解释说，“成功的关键不仅在于诱饵，还在于一个特别设计的钩子，该钩子配备了一个光激活的化学基团，以便在暴露于紫外光时捕获读取蛋白。”

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adc9318。

在这项新的研究中，这些作者专注于组蛋白H3赖氨酸79的甲基化标记（H3K79me2）。在人类细胞中，这一标记存在于活跃表达的基因中。哺乳动物胚胎中H3K79me2的丢失会导致多种发育异常，包括生长受损、心脏扩张和死亡。另一方面，在诸如儿童白血病之类的多种癌症中，H3K79me2被发现处于异常高的水平和错误的位置（比如促癌基因）。

尽管它在基因调控方面具有生物学意义，但由于自20年前发现H3K79me2以来它的读取蛋白一直没有发现，因此这一标记如何“翻译”的机制还不清楚。事实上，多年来，许多实验室已经尝试了多种方法来寻找这些读取蛋白。Li教授说，“识别H3K79me2的读取蛋白是一个巨大的挑战，即使是用我们以前开发的新型化学方法。”

有两个主要障碍需要克服。首先，“读取”这些标记可能不仅涉及标记本身，而且涉及整个组蛋白，甚至涉及称为核小体的组蛋白-DNA复合物。换句话说，读取蛋白识别H3K79me2可能需要天然的核小体或染色质背景。其次，读取蛋白和H3K79me2之间的相互作用可能很弱，甚至是短暂的，因此在捕获过程中容易丢失。

Li教授说，“为了捕捉H3K79me2的读取蛋白，我们必须升级我们的诱饵和钩子。”但这并不是小事。Li教授的实验室花了五年多的时间来开发他们的新工具。他们没有使用组蛋白的一个小片段，而是用化学方法合成了完整的核小体，带有升级的三功能钩子和H3K79me2作为诱饵。利用这项新技术，他们成功地确定了一种叫做menin的蛋白是H3K79me2的读取蛋白。

为了了解menin如何读取H3K79me2标记，这些作者采用了一种称为低温电镜的前沿技术，以可视化观察这种相互作用的分子细节。Li教授说，“揭示menin如何结合H3K79甲基化的细节是设计新药物来治疗与[失调的]H3K79me2相关的癌症的关键。”

Li教授和同事们的开创性研究工作推进了我们对基因调控的基本生物过程的理解。这些发现也为开发新型治疗药物以治疗由H3K79甲基化水平异常引起的人类疾病提供了新的机会。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jianwei Lin et al. Menin "reads" H3K79me2 mark in a nucleosomal context. Science, 2023, doi:10.1126/science.adc9318.