上海东方医院徐美东团队揭示了Linsitinib可能为顺铂耐药的口腔鳞癌患者提供有前景的联合治疗选择

口腔鳞状细胞癌作为食道癌最常见的亚型(84%)，仍然是全球肿瘤死亡的主要原因。在区域层面上，东亚特别是中国的口腔鳞癌患者经历了最重的疾病负担。在中国，由于缺乏典型的临床症状，许多患者被诊断为晚期，不得不接受以顺铂为基础的化疗。

然而，顺铂往往受到先天和获得性抵抗的限制；接受顺铂为主的口腔鳞癌术后新辅助化疗的患者中，只有19%-58%的患者完全缓解，而接受顺铂为基础的姑息化疗的患者的有效率也只有35%-45%。耐药可由多种因素引起，如异常信号通路的激活、表观遗传修饰和代谢重新编程。到目前为止，顺铂对口腔鳞状细胞癌耐药的机制尚未完全阐明，对联合药物治疗以提高细胞敏感性的指导仍不充分。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02623-2

近日，来自同济大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“Targeting IGF1R signaling enhances the sensitivity of cisplatin by inhibiting proline and arginine metabolism in oesophageal squamous cell carcinoma under hypoxia”的文章，该研究揭示了通过IGF1R途径上调ASS1和PYCR1的表达，重新连接精氨酸和脯氨酸代谢，促进口腔鳞状细胞癌对DDP的耐药。靶向IGF1R信号转导的Linsitinib可能为顺铂耐药的口腔鳞癌患者提供有前景的联合治疗选择。

顺铂(DDP)为主的化疗方案是食管鳞癌(OSCC)的一线治疗方案，但其高耐药率限制了其临床应用，其作用机制尚不清楚。本研究的目的是阐明信号传递和代谢异常在口腔鳞癌耐药中的作用，寻找提高顺铂化疗敏感性的靶向药物。

研究者通过RNA测序(RNA-seq)、肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库、免疫组织化学(IHC)、实时定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)和免疫印迹(WB)检测口腔鳞癌组织中上调基因的表达。应用组织芯片技术分析口腔鳞癌组织中胰岛素样生长因子-I受体(IGF1R)、精氨酸琥珀酸合成酶1(ASS1)和吡咯烷-5-羧酸还原酶1(PYCR1)的表达及其临床病理意义。代谢异常通过非靶向代谢组学分析确定。在体内外研究IGF1R、ASS1和PYCR1在口腔鳞癌中对DDP耐药的作用。

一般来说，肿瘤细胞存在于低氧的微环境中。通过基因组图谱分析，研究者确定IGF1R作为一种受体酪氨酸激酶(RTK)在低氧条件下在口腔鳞癌中上调。临床上，IGF1R表达增强与口腔鳞癌患者的肿瘤分期高、预后差有关，其抑制剂linsitinib在体内和体外均与顺铂治疗显示出协同作用。

由于缺氧经常导致代谢重编程，研究者通过代谢组学分析进一步了解到，IGF1R途径异常通过c-MYC的转录活性促进代谢酶ASS1和PYCR1的表达。更详细地说，ASS1的表达增强促进了精氨酸代谢以促进生物合成代谢，而PYCR1激活了脯氨酸代谢以实现氧化还原平衡，从而维持了口腔鳞癌细胞在低氧条件下的增殖能力。

低氧微环境下口腔鳞状细胞癌中IGF1R通路和精氨酸/脯氨酸代谢对顺铂耐药作用的图解综述

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02623-2

综上所述，研究者发现在低氧微环境下，激活的IGF1R通路在口腔鳞癌化疗耐药中起重要作用。靶向IGF1R及其相关的精氨酸/脯氨酸代谢可能是缓解DDP耐药的关键方法。这些发现提高了我们对DDP耐药中的信号传递和代谢重编程的理解。联合应用顺铂和IGF1R抑制剂可能有利于口腔鳞癌的治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kang Fang et al. Targeting IGF1R signaling enhances the sensitivity of cisplatin by inhibiting proline and arginine metabolism in oesophageal squamous cell carcinoma under hypoxia. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 28;42(1):73. doi: 10.1186/s13046-023-02623-2.