Cell Reports: 乳酸-NAD+轴通过下调p62激活肿瘤相关成纤维细胞

越来越多的证据表明，肿瘤微环境(TME)，包括间质成纤维细胞，是癌症发生的驱动因素。现在公认的是，肿瘤间质成纤维细胞的激活达到通常所说的癌症相关成纤维细胞(Caf)的状态，可以鼓励上皮性癌细胞发展到更恶性的阶段，并影响疾病的预后。

CAF通过分泌基质生长因子和炎症介质来调节许多功能，通过重新编程它们的新陈代谢来提供营养和生存因子，以及通过重塑细胞外基质(Ecm)来影响肿瘤上皮。这种成纤维细胞-上皮细胞的协同作用促进了恶性肿瘤的发生，并被认为通过促进肿瘤细胞的积聚而对癌症治疗产生负面影响，这些肿瘤细胞限制了治疗效果并增加了耐药性。

随着对CAF研究的重新重视，人们对其细胞异质性进行了广泛的表征，并建立了一个复杂的目录，其中包括可能影响肿瘤进展和治疗反应的无数分泌中间体。然而，该领域的一个主要空白是识别获得CAF表型的关键主要调节因子，以及肿瘤上皮驱动这一过程的分子机制。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110792

近日，来自威尔·康奈尔医学院的研究者们在Cell report杂志上发表了题为“The lactate-NAD+ axis activates cancer-associated fibroblasts by downregulating p62”的文章，该研究证实了乳酸-NAD+轴通过下调p62激活肿瘤相关成纤维细胞。

P62水平的降低与癌症相关成纤维细胞(CAF)表型的诱导有关，CAF表型通过炎症和代谢重编程促进体外和体内肿瘤的形成。然而，肿瘤细胞如何下调间质成纤维细胞中p62的表达以驱动CAF的激活仍是该领域尚未解决的中心问题。

在这里，研究者表明，肿瘤分泌的乳酸通过降低NAD+/NADH比率来下调p62的转录，这一机制损害了聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP-1)的活性。抑制PARP-1抑制AP-1转录因子c-fos和c-jun的聚合(ADP-核糖基)，这是p62下调的必备步骤。重要的是，通过NAD+恢复CAF中的p62水平会降低CAF的活跃度。

PARP抑制剂，如olaparib，在降低间质p62水平以及随后的体外和体内间质激活过程中模仿乳酸，这表明使用olaparib的治疗将受益于旨在抑制CAF活性的策略。

乳酸介导p62下调对NAD+/NADH水平的影响

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110792

虽然本研究使用CRISPR-Cas9对PARP-1和PARP-2进行的基于细胞的研究显示，PARP-1在p62调控中具有选择性作用，而不是PARP-2，但在体内实验中使用的PARP-1/2抑制剂(奥拉帕尼)不能区分这两种PARP亚型。体内选择策略将需要进一步表征PARP在p62调节中的异构体选择性和CAF表型的获得。此外，该研究的结果证明了c-fos和c-jun在p62调控中的作用，但还需要进一步的研究来阐明受乳酸控制的AP-1复合体的分子同一性。（生物谷 Bioon.com）.

参考文献

Juan F. Linares et al. The lactate-NAD+ axis activates cancer-associated fibroblasts by downregulating p62. Cell Rep. 2022 May 10;39(6):110792. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110792.