Sci Immuno | 中国科学技术大学崔国梁/马思聪团队合作发现鞘脂代谢产物促进肿瘤微环境中Treg细胞分化的作用机制

T细胞免疫治疗方案在癌症治疗中具有重大的潜力，但目前可用的免疫疗法的疗效受到肿瘤微环境（TME）免疫抑制性的限制。CD4+ 调节性 T（Treg）细胞表达转录因子Forkhead box P3（FoxP3），在抑制抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。Treg细胞的短暂消融会减少肿瘤生长。因此，了解Treg细胞在TME中分化和积聚的机制对于逆转TME中的免疫抑制并开发更强效的免疫疗法至关重要。

TME中的营养谱与非癌组织中的营养谱非常不同。越来越多的证据表明，营养谱的变化影响抗肿瘤T细胞反应。因此，对TME中代谢物进行系统、大规模和无偏差的定量分析对于识别免疫抑制代谢物并揭示潜在的代谢途径作为新的靶点来刺激免疫反应至关重要。

鞘脂类不仅是细胞膜中的重要结构脂质，还调节免疫细胞的迁移、分化和功能。丝氨酸和棕榈酰辅酶A，作为棕榈酸的代谢产物，通过生物合成酶丝氨酰棕榈酰转移酶（SPT）进行缩合，从而形成3-酮鞘氨醇（3-KDS），然后转化为鞘氨醇。鞘氨醇进一步促进更复杂的鞘脂类的生物合成。鞘脂类合成途径是否以及如何调节Treg细胞在TME中的积聚尚不清楚。

模式图（Credit: Science Immunology）

该研究对携带肿瘤的小鼠的肿瘤间质液（TIF）和血浆中的630种代谢物进行了定量分析。作者发现TIF中鞘脂类富集，以及丝氨酸和棕榈酸的增加，这是新生鞘脂类合成的底物。通过使用具有Treg细胞特异性缺陷的小鼠模型和给小鼠喂食无丝氨酸的饮食，发现TME中的丝氨酸富集通过Sptlc2依赖的方式促进了Treg细胞的积聚。进一步的分析表明，依赖于Sptlc2的丝氨酮促进了Treg细胞的分化。

丝氨酮在依赖于三个关键氨基酸（T164、N185和L187）的方式下与c-Fos蛋白物理结合。丝氨酮促进了c-Fos对靠近目标基因Pdcd1（编码PD-1）启动子区域的招募。PD-1对丝氨酮增加FoxP3表达的作用是必需的。总的来说，这项研究揭示了丝氨酸富集通过鞘氨醇促进了TME中Treg细胞的积聚。鞘氨酮作为第二信使分子，将细胞外丝氨酸富集的信息转化为促进Treg细胞分化的细胞内信号。