Journal of Hematology & Oncology: 蛋白质组学对胰腺导管腺癌生物学及治疗的影响

胰腺导管腺癌是一种高度致命的疾病，在美国癌症相关死亡中排名第三，在中国排名第六。据预测，到2030年，PDAC将成为中国癌症死亡的第二大原因。尽管胰腺癌的研究取得了进展，但在过去的几十年里，死亡率与发病率的比率并没有经历过重大的修订。在美国，五年存活率保持在11%左右。

这种严峻的预后主要是由于缺乏可见和独特的症状和可靠的生物标志物来进行早期诊断，以及侵袭性的转移扩散导致对治疗反应差所致。因此，迫切需要更好地了解导致PDAC新的诊断和治疗策略开发的分子特征。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13045-022-01384-3

近日，来自复旦大学的研究者们在Journal of Hematology & Oncology杂志上发表了题为“Proteogenomic insights into the biology and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章，该蛋白质组数据集为寻求更好地了解和治疗PDAC的研究人员和临床医生提供了宝贵的资源。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种恶性疾病，预后差。蛋白质组学特征和综合蛋白质组学分析为解释基因组异常提供了一个具有预后价值的功能背景。

研究者进行了一项综合的多组学分析，包括完整外显子组测序、RNA-SEQ、蛋白质组和磷蛋白质组分析，包括217例PDAC肿瘤和配对的非肿瘤邻近组织。体内功能实验进一步阐明了与PDAC肿瘤发生和发展相关的生物学事件。

一个全面的蛋白质组图谱显示，TP53突变上调了CDK4介导的细胞增殖过程，并导致较年轻患者的不良预后。整合的多组学分析揭示了由基因组改变引起的蛋白质组和磷酸蛋白质组的改变，如KRAS突变和PDAC肿瘤发生的ADAM9扩增。

蛋白质基因组学分析结合体内实验发现，ADAM9 (8p11.22)较高的扩增频率可以通过下调粘附连接和上调WNT信号通路来驱动PDAC转移。基于蛋白质组的PDAC分层显示了与不同临床和分子特征相关的三种亚型(S-I, S-II和S-III)。免疫聚类定义了一个具有FH扩增的代谢性肿瘤亚群，其预后较好。

功能实验揭示了FH在改变肿瘤糖酵解和影响PDAC肿瘤微环境中的作用。体内实验和体外实验均证明HOGA1基因的缺失通过激活LARP7-CDK1途径促进肿瘤生长。

PDAC样品的多组学景观

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13045-022-01384-3

综上所述，综合多组学分析提高了我们对PDAC的了解和对PDAC患者的分层，同时也确定了潜在有用的诊断和治疗靶点。研究者发现，TP53突变通过上调CDK4介导的细胞增殖过程，导致年轻PDAC患者预后不良。ADAM9(8p11.22)基因突变可促进PDAC的转移。

基于蛋白质组学的PDAC分层显示与不同的临床和分子特征相关的三种亚型(S-I、S-II和S-III)。对PDAC免疫亚型的分析显示，含有FH扩增的代谢肿瘤亚群通过增加葡萄糖转运和增强TCA循环过程而导致更好的预后。最后，研究者发现HOGA1的缺失通过激活LARP7-CDK1通路促进了肿瘤的生长。提示HOGA1可能成为治疗PDAC的新靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yexin Tong et al. Proteogenomic insights into the biology and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. J Hematol Oncol. 2022 Nov 25;15(1):168. doi: 10.1186/s13045-022-01384-3.