Cell：廖茂富团队揭示应对寒冷时棕色脂肪细胞线粒体呼吸复合物结构变化机制

为了应对寒冷，哺乳动物激活棕色脂肪，以实现依赖于电子传递链的呼吸产热。然而，呼吸系统对寒冷的复杂适应的结构基础仍不清楚。

2024年10月11日，南方科技大学生命科学学院廖茂富团队与Dana-Farber癌症研究所 Pere Puigserver 教授团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Structural basis of respiratory complex adaptation to cold temperatures（呼吸复合体适应寒冷温度的结构基础）的研究论文。

该研究结合了体温调节生理学和冷冻电镜技术，解析了暴露于不同温度下的小鼠体内的内源性呼吸链复合体超复合物（RCS），发现了一种低温诱导的RCS——CI:III₂，CI:III₂绕其跨二聚体轴旋转了约25°，缩短了复合物间Q交换空间，并表现出有利于电子转移的催化状态。

这项冷冻电镜研究、多尺度模拟和生化分析共同揭示了棕色脂肪在结构和能量水平上增强呼吸能力的体温调节机制和动态，极大地增强了我们对寒冷适应机制的理解，有望为能量代谢和肥胖相关研究提供新的见解。

线粒体通常被称为“细胞的动力室”，它产生ATP，即细胞的“能量货币”。这个过程发生在位于线粒体内称为嵴的折叠膜结构中的呼吸复合体中。通常，呼吸复合物I-IV形成电子传递链以产生氢离子浓度梯度，然后呼吸链复合体V（ATP合酶）使用氢离子浓度梯度产生 ATP。

在棕色脂肪细胞中，这个过程被独特地修改。棕色脂肪细胞含有一种高表达的特殊蛋白质——UCP1（解偶联蛋白1），它将氢离子浓度梯度的能量转化为热量，而不是合成 ATP。这使得棕色脂肪细胞直接产生热量而不是将能量储存为ATP。

之前的研究表明，在适应寒冷的生物体中，棕色脂肪细胞线粒体中的嵴结构发生变化，导致热能增加。同时，已知PERK基因编码的蛋白质会影响这些嵴结构变化，呼吸链复合体超复合物（RCS）的活性增加也被观测到。

然而，PERK诱导的嵴结构变化，究竟与呼吸链复合体的活性与产热增加有什么样的机制联系？仍然是一个未解决的重要问题。

在此背景下，廖茂富团队与合作者通过让小鼠适应常温和低温进行实验，其中低温适应组进一步分为野生型小鼠和PERK突变型小鼠。结果表明，在适应寒冷的野生型小鼠中，棕色脂肪细胞的线粒体嵴折叠增加，呼吸链复合体活性增强。相比之下，在正常温度下生长的小鼠和冷适应的PERK突变小鼠没有表现出这些变化，这与之前的研究结果一致。

随后，研究团队提取了棕色脂肪细胞的线粒体内膜，并分析了其中所有膜蛋白的结构。他们在冷适应小鼠中发现了一种独特形式的呼吸链复合体超级复合物（RCS）。这种新的RCS在复合体I和Ⅲ之间具有扭曲的结合角，与嵴曲率的变化相吻合。计算模拟表明这种新结构可以提高电子传输链的效率。

在从常热到冷温的适应中呼吸复合物的结构变化

这项研究表明，PERK诱导的嵴结构变化并不简单地诱导生化相互作用或增加RCS表达，而是通过膜曲率的物理变化诱导大分子的“行为”。这提供了之前未阐明的PERK、嵴结构变化和RCS增加之间缺失的联系。此外，该研究的重要意义在于它以近原子分辨率（约3Å）表征了由内源底物结合所引起的各种结构变化。

这一发现极大地增强了我们对寒冷适应机制的理解，有望为能量代谢和肥胖相关研究提供新的见解。基于这些研究结果的未来应用预计将出现在各个领域，包括代谢疾病的治疗和能量效率的提高。

Dana-Farber 癌症研究所研究员Pedro Latorre-Muro、Dana-Farber 癌症研究所细胞生物学教授Pere Puigserver和南方科技大学廖茂富教授为该论文共同通讯作者，南方科技大学研究助理教授Young-Cheul Shin和Pedro Latorre-Muro为论文第一作者。