Nat Biotechnol：重磅！科学家开发出全球首个具有免疫系统的类器官！

在很多方面，我们的肠道都会充当机体以及我们周围世界的前门，其能帮助消化食物并吸收药物，当有害细菌、病毒和过敏原入侵机体时，肠道就会发出警报。当肠道功能失调或者无法在发育过程中正常形成时就会发生多种多样的胃肠道疾病，比如炎性肠病、嗜酸性食管炎和乳糜泻等，从温和到致命性的很多感染性疾病也都会从肠道中开始。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice”的研究报告中，来自辛辛那提儿童医院等机构的科学家们通过研究构建了一种较好的模型来帮助研究人类胃肠道疾病，文章中，研究人员成功开发出了一种新一代复杂的肠道类器官，其包括功能性免疫系统的关键元件，这是迄今为止科学家们开发出的首个包含功能性免疫系统的任何类型（心脏、肝脏、胃等）的体内类器官。

医学博士Michael Helmrath说道，这种类器官不仅能支持迁移的免疫组织（而不是排斥它），而且这些免疫细胞和结构也能继续改善肠道自身的发育，尤其是具有识别外来抗原的能力。这项研究基于此前2011年研究人员开展的研究，此前他们开发出了肠道类器官，而该研究团队也是世界上首个利用诱导多能干细胞（iPSCs）产生功能性肠道类器官的团队。研究者表示，当在培养皿中生长28天后，这种微小的类器官球体就会达到几毫米大小，随后就来到了下一个关键步骤，研究者将类器官移植到免疫抑制的小鼠体内来避免人体组织的排斥反应。

科学家开发出全球首个具有免疫系统的类器官。

图片来源：Nature Biotechnology (2023). DOI:10.1038/s41587-022-01558-x

这项研究中，为了调查在机体发育过程中免疫系统所扮演的关键角色，研究人员利用被遗传修饰的人源化小鼠来抑制机体自身的免疫系统，从而就能促使所移植的人类免疫细胞发挥作用，全球各地的多家研究中心都在利用类似的人源化小鼠进行研究。研究人员进行了精细化的手术，即通过将类器官置于围绕其肾脏的薄膜下并将其移植到小鼠体内，随后这种类器官就能继续生长超过1000倍并达到直径约1厘米左右（大约为1个豌豆大小）。在12、16和20周时，研究人员收集类器官并分析其所包含的细胞类型，结果发现，类器官中含有多种类型的人类免疫细胞，其是从人源化的小鼠机体中迁移出来的，包括CD45+细胞和被称之为肠道相关的淋巴组织结构（GALT）的重要细胞形态。

研究者表示，我们观察到，来自人源化小鼠机体的免疫细胞能迁移到类器官中，而且在遵循相同的发育顺序后，相同类型的细胞都会在人类发育过程中被观察到。重要的是，研究人员进一步研究证实，一种关键类型的免疫信号细胞—功能性M细胞仅会在人源化组织暴露于特定细菌抗原时才产生，而实现这一目标需要将正在发育的小肠内部暴露于大肠杆菌的片段中，这就会诱导类器官组织分泌抗体从而应对暴露的反应。当研究人员开始这样计划时，他们并不知道是否在人源化小鼠体内植入这种肠道类器官会发挥作用，因为他们此前并未这样做过；而当他们得到首个研究结果时，他们观察到了类器官中出现了免疫细胞的浸润，于是研究者就认为宿主小鼠正在排斥类器官，但当进一步分析后他们发现，这种免疫细胞实际上是有组织性的，且后期会发育成为与人类肠道相当的免疫组织，因此，这种类器官也是相当了不起的。

这些改进的类器官的首个应用很有可能会涉及利用其来作为测试平台从而了解更多影响机体消化道的免疫介导的疾病，与动物模型不同的是，类器官的生长能更加准确地反映常见疾病状态的遗传条件，甚至可以作为一种模拟来自特定患者器官组织中的“化身”。这些研究发现具有广泛的潜在应用，其不仅仅适用于肠道类器官而且还适用于受免疫介导的疾病所影响的所有器官。

从长远角度来讲，科学家们希望能在更大的动物宿主中复制在小鼠机体中的研究成功，这些大型动物宿主能产生更大体积的人类类器官组织；如果成功的话，在实验室中启动的器官组织最终或许就可能作为一种活的“补丁”在人们需要全器官移植之前帮助患者机体受损的器官进行自我修复和愈合。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Bouffi, C., Wikenheiser-Brokamp, K.A., Chaturvedi, P. et al. In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice. Nat Biotechnol(2023). doi：10.1038/s41587-022-01558-x