喝酒为何伤肝？最新Nature论文揭示背后的原因，并提出预防和治疗方法

酒精使用障碍（AUD）及其严重并发症，尤其是酒精相关性肝病（ALD），长期以来一直是全球健康面临的重大挑战。除了戒酒，ALD 无药可医，ALD 不仅是导致肝移植的主要原因之一，而且在全球范围内对死亡率也有重大影响。

肠-肝轴（gut–liver axis）在 ALD 的发病机制中发挥着关键作用，其发病依赖于微生物从肠道向肝脏的易位，但我们对于其中的具体机制仍知之甚少。

肠-肝轴（gut–liver axis）是一个复杂的双向通讯网络，其中肠道屏障的完整性在保护肝脏免受源自肠道的有害微生物入侵方面发挥着关键作用。在这个信号轴中，肠道杯状细胞（GC）是核心，它们是专门的上皮细胞，负责分泌黏液以保护肠黏膜。然而，除了其经典功能外，这些杯状细胞还具有非凡的免疫学作用，它们形成杯状细胞相关抗原通道（GAP）。GAP 作为通道，使管腔内的抗原能够穿过上皮屏障并与固有层中的抗原呈递细胞相互作用，从而教育和调控免疫反应。

在这项最新研究中，研究团队发现，长期饮酒会抑制人类和小鼠模型的小肠杯状细胞中对激活 GAP 至关重要的 mAChR4（毒蕈碱型乙酰胆碱受体-4）的表达。由于 mAChR4 表达下调，GAP 形成减少，从而损害了维持抗菌防御所必需的免疫细胞的激活和募集，促使了微生物易位（肠道细菌突破受损的肠道屏障，侵入门静脉循环），并对肝脏组织造成炎症损伤。这些发现揭示了一种此前未被认识到的酒精破坏肠道免疫稳态的新机制。

值得注意的是，该研究还发现，激活肠道中的 IL6ST（白细胞介素-6 信号转导因子，也称为 gp130），能够重新校正这种免疫功能障碍。刺激 IL6ST 信号转导可上调杯状细胞上 mAChR4 的表达，恢复 GAP 的形成，从而有效恢复肠道的抗菌免疫功能。这一系列反应最终诱导产生 3 型固有淋巴细胞（ILC3），其分泌的 IL-22 在增强上皮防御和诱导抗菌肽方面发挥着重要作用。由此产生的抗菌环境恢复了肠道屏障完整性，减少了病原菌向肝脏的侵入，从而对酒精性肝损伤产生抗性。

该研究阐明的 mAChR4-IL6ST-ILC3-IL-22 信号轴，改变了我们对酒精相关性肝病（ALD）发病机制的概念性理解，突显了肠-脏轴内至关重要的免疫交互作用。它挑战了传统观点，表明预防酒精诱导的脂肪性肝炎不仅仅取决于肝脏细胞的耐受性，还关键在于由肠道上皮细胞和免疫细胞相互作用所协调的复杂免疫监视。通过关注杯状细胞通过 GAP 采样抗原的能力，该研究不仅将这些 GAP 通道视为被动结构，还将其认定为维持微生物平衡所必需的主动免疫调控界面。

特别重要的是，该研究发现，仅直接激活杯状细胞中的 mAChR4 就足以预防酒精引起的肝脏病理。这一发现开辟了一条有前景的治疗途径，表明靶向 mAChR4 的激动剂可用于增强有 ALD 风险的人的黏膜免疫。此外，调控 IL6ST 信号也成为了恢复肠道屏障完整性和重新启动抗菌防御的可行策略，从而提供了一种双管齐下的免疫治疗方法。

此外，这项研究的意义远远超出了酒精相关性肝病（ALD）的范畴。该研究所揭示的杯状细胞相关抗原通道（GAP）在维持上皮和免疫稳态方面所起的关键作用，促使人们进一步探究其在其他以菌群失调和屏障功能障碍为特征的肠道相关疾病（包括炎症性肠病和代谢紊乱）中的作用。此外，mAChR4 被确认为将神经信号与免疫功能相联系的关键受体，这突显了神经免疫交互作用在组织稳态中的新兴的重要作用。 

总的来说，这项研究将神经免疫学、微生物学和肝病学巧妙融合在一起，展现了下一代剖析复杂器官相互作用的方法，让我们认识到了肠道微生物易位是酒精相关性肝病中慢性炎症和终末器官损伤的关键驱动因素，强调了肠道免疫监视在维持全身健康方面不可或缺的价值。该研究还发现了通过激活 mAChR4 或 IL6ST 来恢复 GAP 的形成，是治疗酒精相关性肝病（ALD）的一种具有临床转化潜力的方法，有望解决 ALD 无药可医的局面，从而帮助减轻全球范围内 ALD 负担。