Cell系列综述：全面总结衰老与癌症之间的关系

衰老和癌症具有一系列重叠的特征，衰老的几个特征（即基因组不稳定、表观遗传改变、慢性炎症和生态失调）与特定的癌症特征非常相似，因此构成常见的“元特征”；而衰老的其他特征（即端粒缩短和干细胞衰竭）会抑制肿瘤的发生，因此构成优势的“拮抗特征”。失能的大自噬和细胞衰老是衰老的两个标志，发挥环境依赖的抑癌和促肿瘤作用。衰老过程与癌症之间的斗争和拮抗关系，关系到与年龄相关的癌症发病率和死亡率的增加。

2022年1月3日，西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学的科学家在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Meta-hallmarks of aging and cancer 的综述论文，该综述全面总结了衰老和癌症的特征之间的趋同、对抗或矛盾的关系。

没有人能逃脱衰老的烙印，衰老也反映了维持青春健康的整个（生态）系统逐渐脱轨的过程。然而，癌症只影响三分之一的女性和一半的男性，这表明恶性疾病并非不可避免，也许是因为“厄运”只降临在某些人身上，或者是因为生活方式等因素可以避免它的发生。

尽管如此，衰老仍然是各种癌症最重要的危险因素，这意味着癌症的发病率随着年龄的增长而上升，并在 85 岁时达到峰值。有趣的是，90 岁以后癌症发病率和死因出现净下降，100 岁以上癌症发病率和死亡率下降到不足5%，这与呼吸道/传染病和神经退行性疾病的死亡人数急剧上升形成鲜明对比。这种双相关联可以推测衰老的一些机制驱动因素或标志会刺激肿瘤发生和随后的肿瘤进展，而其他与年龄相关的机制则可能限制致癌作用。

重要的是，与未患癌症的老年人相比，确诊为癌症的老年人（≥65 岁）的合并症和衰老相关疾病的发生率更高。这种关系可以用两个互不排斥的假设来解释。生物衰老的更晚期阶段（合并症可被视为生物标志物）可能易患癌症。相反，由于癌症对包括肠道微生物群在内的其他器官的远距离影响，恶性肿瘤的发展可能会加速整体健康状况的恶化。此外，癌症治疗，无论是局部治疗（手术或放疗）还是全身治疗（化疗、免疫治疗等），都会引起机体应激和全身炎症反应，从而加速衰老过程。因此，衰老与癌症之间的关系是双向的。常见的生活方式因素（如肥胖和吸烟）的存在进一步加剧了这种复杂性，这些因素会增加衰老速度和患癌症的风险。

总的来说，衰老和癌症的一些特征非常相似，表现出很强的等同性。这篇文章将这些共同特征（基因组不稳定、表观遗传改变、慢性炎症和生态失调）称为衰老和癌症的元标志。衰老的一些标志（蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍和细胞间通讯改变）在癌症标志中缺乏明确的对应物，但可能形成恶性肿瘤的特定特征，因此有利于细胞死亡抵抗、糖酵解代谢和组织结构破坏。

衰老的其他标志（端粒损耗和干细胞耗竭）显然抑制了肿瘤发生的特定方面（复制永生和表型可塑性），这些特征称为对抗性标志，因为它们可能反映了对抗性多效性的实例。失能的大自噬和细胞衰老是衰老的两个标志，它们具有依赖于背景的肿瘤抑制和促肿瘤发生作用，因此需要单独讨论。此外，与衰老相关的营养感应失调与癌症相关的细胞代谢扰动之间的等效性或拮抗作用很复杂，需要研究衰老和癌症的共同代谢特征。

癌症的免疫监视失败可能会受到几个衰老特征的影响，与衰老相关的营养感应失调与癌症相关的细胞代谢扰动之间的等效性或拮抗作用很复杂，需要研究衰老和癌症的共同代谢特征，癌症的免疫监视失败可能也会受到几个衰老特征的影响。衰老和癌症的特征概述如下：

促进肿瘤发生的衰老标志

衰老有四个标志（基因组不稳定、表观遗传改变、慢性炎症和生态失调），这与癌症四个决定因素（基因组不稳定、非突变表观遗传重编程、炎症和多态微生物组）具有非常高的相似性。因此，建议它们作为衰老和癌症的真正元标志。

1、基因组不稳定

迄今为止，基因组不稳定性是大多数恶性肿瘤的促成特征这一观念已被广泛接受，尽管没有明确的证据表明这一过程和随后的突变固定与衰老直接相关。然而，多项研究表明，DNA 修复机制缺陷有可能导致衰老和/或癌症。因此，DNA 修复机制的改变加速了小鼠的衰老，并成为几种人类早衰综合征的基础。有趣的是，许多这些加速衰老综合症（即共济失调性毛细血管扩张症、范可尼贫血、布卢姆综合症、Cockayne 综合症、Werner 综合症和着色性干皮病）也易患癌症。相反，携带种系BRCA1或BRCA2突变的女性的乳腺上皮细胞由于 DNA 修复缺陷而易患乳腺癌和卵巢癌，并表现出加速衰老。此外，对人类和其他长寿物种的研究表明，增强的 DNA 修复机制与寿命延长密写相关。

除核 DNA 外，线粒体 DNA（mtDNA）也是外源或内源应激源的目标，这些应激源可能导致衰老和癌症的突变和缺失。来自缺乏DNA 聚合酶 γ 的小鼠表明 mtDNA 突变直接参与衰老和与年龄相关的病理学改变，这些小鼠表现出加速衰老和寿命缩短，这主要与 mtDNA 缺失有关，以及由 mtDNA 损伤产生的人类疾病以及部分表型老化。线粒体损伤还通过基因突变和致癌代谢物的产生促进癌症的发生，进而通过代谢重编程和线粒体动力学的变化促进肿瘤进展。

总而言之，这些发现支持了基因组不稳定性是衰老和癌症的元标志这一原则。研究还表明，旨在减少 DNA 损伤或增强其修复和维护机制的干预措施可能会延缓衰老以及癌症和其他与年龄相关的疾病的发作。

2、表观遗传重编程

导致衰老和癌症的多种表观遗传变化包括 DNA 甲基化模式的改变、组蛋白的翻译后修饰、染色质重塑和非编码 RNA（ncRNA）的功能。这些变化影响基因表达和其他重要的细胞过程，并促进衰老和与年龄相关的人类病理学（包括癌症）的发展。

3、炎症

炎症在衰老过程中增加，并产生一种称为“炎症”的病症，这种病症会导致许多与年龄相关的疾病，如骨关节炎、动脉粥样硬化、肌肉减少症和神经炎症。同样，炎症是癌症的促成特征。

炎症是由许多其他衰老标志引起的分子、细胞和机体缺陷的协同作用引起的。因此，基因组不稳定性会引发克隆性造血和具有促炎表型的骨髓细胞扩张，从而加速心血管衰老。促炎蛋白的过度表达也可能由表观遗传改变、蛋白质稳态丧失和大自噬失能引起，这些都是衰老的主要标志。

这些机制也在慢性炎症中起作用，慢性炎症通常是癌症发展和进展的基础。存在于肿瘤微环境中的炎症细胞会产生一系列因素，这些因素通过促进（表观）遗传不稳定性、增殖和血管生成来促进肿瘤发生的所有阶段。

4、多态微生物组

肠道微生物群通过参与多种生理过程，如膳食营养素的消化、病原体的防护、多种生物活性代谢物的产生以及向大脑和其他远处器官发出分子信号，对宿主健康的维持产生了重要的作用。这种双向细菌-宿主通讯的中断会导致生态失调，并导致衰老和包括癌症在内的衰老相关疾病。最近更新的关于衰老和癌症特征的研究表明，生态失调或多态性微生物组在这两个过程中都起着重要的致病作用。

抑制肿瘤发生的衰老标志

衰老的两个标志具有显著的肿瘤抑制作用，因为端粒缩短打破了癌细胞的复制永生性，干细胞耗竭限制了癌细胞的表型可塑性。然而，需要注意的是，无论是端粒缩短还是干细胞耗竭都不会反对癌症生物学的所有方面。

1、端粒缩短

据报道，影响染色体末端（端粒）的 DNA 损伤会导致衰老，因为复制性 DNA 聚合酶无法完成端粒区域的复制，这意味着如果没有激活特定的对策，连续的细胞分裂周期会导致端粒逐渐缩短最终导致基因组不稳定，最终导致永久性细胞周期停滞（衰老）或细胞死亡。

端粒酶的逆转录酶活性可以防止端粒磨损，端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，可延长端粒，或端粒替代延长（ALT）是另一种不依赖于端粒酶的同源定向修复机制，可在端粒酶缺陷型癌症中发挥作用。端粒酶仅在生殖细胞和干细胞中表达，在分化细胞中通常不存在。在人类中，基因决定的端粒酶缺陷与再生障碍性贫血、先天性角化不良和肺纤维化有关，它们代表节段性早衰。

通过基因疗法激活端粒酶对再生障碍性贫血、心肌梗塞和肺纤维化小鼠模型具有治疗作用，支持端粒和端粒酶在与年龄相关的疾病中的作用。虽然端粒在正常衰老中的作用的证据仍然很少，但端粒酶（可能介导端粒非依赖性效应）在几种组织特异性、模拟过早衰老的疾病中的参与似乎是可靠的。在这种情况下，端粒磨损阻止肿瘤发生和肿瘤进展似乎是合理的。

基于这些见解，端粒酶的完全药理学抑制（如果能够实现）可能具有比以前认为的更强大的抗癌活性。抑制端粒酶是否会通过作用于骨髓、肺或皮肤中的干细胞而导致患者出现节段性衰老，这是另一个有待探索的谜团。

2、干细胞耗竭

衰老的多个方面，包括端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬失能、线粒体功能障碍和细胞衰老削弱干细胞功能。然而，衰老的一个显著标志是干细胞耗竭，损害组织修复和更新，而这在幼年状态下是可能的。事实上，在年轻的组织中，损伤很容易激活和扩大预先存在的干细胞，甚至可以导致非干细胞的去分化，重新激活通常沉默的胚胎和干性转录程序，从而获得参与组织修复的可塑性。

组织修复需要通过分泌细胞因子、生长因子和细胞外基质调节剂来重塑微环境，这些细胞因子、生长因子和细胞外基质调节剂共同促进来自不同组织隔室的细胞的去分化和可塑性。这些损伤诱发的细胞可能获得多能祖细胞特征，因此用它们的薄壁组织和基质细胞类型替换丢失的细胞并重建功能性细胞上单位以重建组织结构。然而，在老化的组织中，这种允许去分化和再分化的可塑性失败了，这种缺陷可以通过转录因子 OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC（OSKM）的瞬时转基因表达来修复将成人体细胞转化为胚胎多能细胞（称为诱导多能干细胞或 iPSC）并提高受损老化组织的修复能力，如大脑、胰腺、心脏、神经纤维、视网膜、肝脏、骨骼肌和皮肤。值得注意的是，只有当 OSKM 转录因子以受控和瞬时的方式表达时，才能获得这种理想的结果。

癌症的标志之一在于释放表型可塑性，其中细胞在受影响的组织中进化为癌症干细胞，因为它们无法进行正常的终末分化，而是进行去分化，表现出分化阻滞或明显的转分化。

据推测，衰老相关的干细胞衰竭及其固有的可塑性降低是合理的，这降低了细胞遗传积累和表观遗传改变以逃避其终末分化的正常命运并因此获得恶性肿瘤特征。然而，在这个阶段，这个猜想主要是理论上的，需要进一步的实验证实。此外，在某些情况下干细胞耗竭甚至可能刺激癌症的发展。因此，导致年龄依赖性免疫缺陷的造血干细胞池耗竭可能通过削弱免疫监视间接促进非造血细胞的肿瘤发生。

失能的巨自噬：致癌和肿瘤抑制作用

巨自噬（我们称之为“自噬”）是唯一的细胞机制，允许去除多余的大蛋白质聚集体和受损的细胞质细胞器，从而确保它们的质量控制、清除或恢复活力。因此，维持细胞和机体健康需要基线自噬，其通过基因操作的抑制作用，例如小鼠体内必需的自噬基因 Atg5 或 Atg7 的全身可诱导敲除或敲除，可显著加速细胞自主衰老和多种组织炎症的迹象，从而缩短健康寿命并加速过早死亡。

相反，通过 Atg5 的转基因过表达或 Becn1 的功能获得性突变刺激自噬可延长小鼠的健康寿命和寿命，同时降低肿瘤的发生率。使用此类小鼠模型，事实证明自噬对癌症生物学具有双重影响，这可以在靶向Atg5的多西环素诱导型 shRNA 介导的可逆自噬抑制模型中得到最好的说明。在这个模型中，通过持续补充多西环素来永久抑制自噬会加速生化、组织病理学和宏观衰老迹象，而不会诱导肿瘤形成。然而，如果自噬抑制是短暂的（从出生后 3 个月到 7 个月），自噬的重建会逆转某些组织（肝脏和肾脏）而非其他组织（心脏或肌肉）的机体衰弱和组织学衰老迹象。然而，最重要的是，在短暂的自噬抑制后，小鼠表现出通常在老年野生型小鼠中发现的癌症（例如淋巴瘤和 AML）以及通常在这些小鼠中不存在的恶性肿瘤（例如肝细胞癌和肝细胞癌）。因此，短暂而非永久的自噬抑制是致癌的。这个有趣的悖论可以通过假设自噬对癌症生物学具有双重影响得到最好的解决，即 (1) 作为癌症发生的抑制因子和 (2) 作为肿瘤进展的促进者。

图：自噬和衰老在衰老和癌症中的矛盾作用

细胞衰老及其在肿瘤发生中的矛盾作用

术语“衰老”定义了响应有害（例如，DNA 损伤）或非有害（例如，发育信号）线索而诱导的多种非凋亡细胞状态。虽然高度异质，但衰老细胞表现出共同的表型属性，其中包括通常不可逆的无法跨越或重新进入细胞周期（伴随着稳定的表观遗传重排）和活跃的分泌表型（称为 SASP）。

正如在体内所见，衰老会引发矛盾的影响，其随着触发强度、疾病阶段和年龄的变化而变化。组织中衰老细胞的短暂出现——随后是免疫细胞介导的清除——促进再生愈合并消除肿瘤前细胞变异。相反，衰老细胞的逐渐积累（由有缺陷的免疫监视促进）导致组织纤维化和低度炎症现象，这些现象定义了衰老过程并加剧了肿瘤转化的风险。为了支持这一原则，转基因小鼠模型中 p16 +细胞的基因消融足以延长自然衰老小鼠的寿命并减少与年龄相关的病理表现，包括癌症。证实衰老在病理生理学中的多效性拮抗作用，肿瘤抑制和肿瘤促进作用都与癌症生物学几乎所有方面的衰老反应相关。这些矛盾效应背后的原因主要在于衰老细胞产生的可溶性介质的多样性——这反过来又受到细胞来源类型的影响——以及 SASP 对肿瘤生态位不同成分的不同影响。

衰老和癌症的共同代谢特征

失调的营养感应是衰老的公认标志，并且能量代谢的重新编程已被纳入癌症的标志。这两个标志都表现出明显的共性，但与衰老相关的营养感应失调与癌症相关的细胞能量代谢失调之间也存在一些差异甚至对立。这需要分析在衰老和癌症过程中起作用的常见代谢特征。

总的来说，这些发现与合成代谢信号促进衰老和癌症，而减少的营养感应信号延长寿命并减少癌症进展的假设一致，这可能是由于增殖和代谢率降低，从而减少细胞损伤。

因此，营养感应通路的不同组成部分构成了促进长寿和抗肿瘤干预的潜在目标。在这方面，正在积极探索旨在模拟营养缺乏状态的药物治疗，以及基于连续 CR、间歇性禁食、生酮（通过消除碳水化合物）或特定营养素（如蛋氨酸）消耗的不同饮食方案取得令人鼓舞的成果。

从机制上讲，所有这些干预措施都集中在刺激适应性细胞应激反应，例如 DNA 修复和维护、抗氧化防御、自噬、避免慢性炎症和抗癌免疫监视。然而，进一步了解所观察到的癌症和衰老代谢改变的分子机制将有必要设计更有效的基于营养的干预措施，同时具有抗衰老和抗癌作用。也就是说，受特定致癌基因和途径的驱动，个体癌症亚型的确切代谢特征是高度多样化的，这意味着许多此类特征与在衰老过程中观察到的特征不一致。

避免免疫破坏：衰老助长的癌症标志

癌症必须逃脱免疫监视才能进入临床可检测状态，这意味着它们要么被被动选择以“隐藏”免疫识别（免疫选择），要么主动抑制免疫效应器（免疫颠覆）。在过去的十年中，这一癌症标志变得越来越重要，这反映出免疫疗法，特别是针对 PD-1 和 PD-L1 之间相互作用的 ICI，已逐渐成为癌症的（一种或多种）支柱。

抗癌药物的开发涉及不同的恶性肿瘤，癌细胞避免免疫破坏可能反映了癌症免疫对话期间出现的特定进化特征，在此期间，根据三个E的假设，（前）恶性细胞最初被消除，然后建立平衡状态并最终“突破”当它们逐渐改变由遗传和表观遗传适应驱动的表型时，就会趋向于免疫逃避。

因此，避免免疫破坏在衰老的标志中没有明确的对应物，也许除了它与衰老细胞的免疫消除失败和细胞间通讯改变有关。相反，有几个衰老标志有利于癌症的免疫逃避，因为这适用于自噬失能、衰老、慢性炎症，以及包括T淋巴细胞在内的免疫细胞的老化。

老年癌症患者的治疗

人们普遍认为，老年癌症患者（通常定义为 >60 岁或 65 岁的个体）与年轻患者相比，从治疗中获得的临床获益较少，这通常导致新治疗方法临床试验的代表性降低。然而，这样的假设过于简单化，因为它不仅没有意识到癌症类型和特定患者群体之间的多点异质性，也没有意识到不同年龄组治疗方法的差异，以及一些流行病学研究的方法论问题，包括“老人”本身的定义。

肿瘤或宿主的免疫生物学参数可能随年龄变化而变化，然而，由于一些潜在的混杂因素，通常难以阐明。首先，在许多情况下，年龄会使治疗类型、持续时间或强度发生相当大的变化，反映出老年人的体能状态普遍下降。这在通常采用包括造血干细胞移植（HSCT）和/或积极化疗在内的强化手术治疗的肿瘤适应症中最为突出。

其次，许多可能最终影响治疗结果的行为可能会随着年龄的增长而改变。例如，老年人口通常比年轻人更容易接受医疗护理，尤其是对于可能源自肿瘤病症的相对轻微的症状（例如肺癌引起的持续性咳嗽）。这可能会产生这样一种情况，即从出现症状到诊断（并因此开始治疗）所经过的周数/月数在年轻人中可能比在老年人中要多得多。

第三，随着预期寿命的延长，老年人的定义也在不断演变，针对同一恶性肿瘤的不同研究可能会采用不同的临界值来区分老年患者和年轻患者。最后，许多试图将年龄与癌症患者的治疗反应和疾病结果联系起来的研究都存在方法学问题，包括缺乏适当的统计评估（例如，多变量 Cox 回归分析）以及使用全因死亡作为 OS 的指标缺乏疾病特异性生存信息。

总结

衰老和癌症之间错综复杂的联系在一个越来越不适应的生物体中矛盾激增，这些细胞经历了达尔文选择过程以逐渐增加它们的适应性。恶性细胞的出现通常是由于与年龄相关的无法在基因组和表观基因组水平上维持细胞身份，在与年龄相关的生态失调、免疫监视失败、炎症和代谢偏差的背景下，这些共同有利于肿瘤发生。同时，癌细胞必须克服几种与年龄相关的机制，这些机制通常会限制细胞适应性、增殖和可塑性，例如自噬抑制、细胞衰老、干细胞耗竭和端粒磨损。

如本综述所述，衰老与癌症之间的关系非常复杂。衰老的一些标志无疑会导致癌症（衰老和癌症的元标志），因为这适用于基因组不稳定、表观基因组改变、慢性炎症和生态失调，这意味着它们的预防性抑制（例如，通过避免 DNA 损伤或刺激DNA 修复、表观遗传酶的调节、抗炎药物或从年轻捐赠者到老年接受者的异种慢性 FMT）有望介导癌症预防作用。

衰老的其他标志介导了主要的肿瘤抑制作用。这些对抗性标志包括端粒损耗，因为癌细胞必须（重新）激活端粒维持机制才能无限繁殖，以及干细胞耗竭，因为癌细胞必须恢复干细胞特征并获得表型可塑性。因此，抑制端粒维持或加强干细胞耗竭可用于预防或治疗癌症。但是，这种猜想纯粹是理论上的，并没有导致癌症治疗取得任何实质性进展。

衰老和癌症的其他标志之间的关系更加模糊，因为这适用于自噬抑制和细胞衰老。自噬是肿瘤抑制性的，因为它的短暂抑制有利于恶性转化和逃避免疫监视，但必须在恶变前细胞中重新激活自噬以增加它们的适应性。细胞衰老以细胞自主方式阻止初始肿瘤发生，但组织内衰老细胞的积累会刺激形成慢性炎症，将肿瘤转化为“无法愈合的伤口”。因此，已经提出了衰老的诱导和衰老细胞的消除作为可能的抗癌策略。

与衰老相关的营养感应失调可能为癌细胞的代谢重编程奠定基础，然而，癌细胞通常会激活一组独立的代谢变化，这些变化由致癌基因和（表观）遗传扰动驱动，从而损害肿瘤抑制功能。因此，尝试逆转解除管制的营养感应可能具有预防癌症的作用，但作为对已确定癌症的独立治疗可能不会有效。

总而言之，衰老和癌症的特征之间的这些趋同、对抗或矛盾的关系可以解释癌症和衰老之间特殊的流行病学关联，恶性肿瘤在老年时会增加，但九十多岁的人会减少，百岁老人的情况更是如此。

尽管如此，目前的生物学和临床知识不允许理解年龄对治疗结果的影响，这意味着实际年龄（而不是生物学年龄）几乎不能用作在个性化医学背景下指导治疗策略的标准。事实上，肿瘤学家很少研究患者的生物衰老时钟。未来的临床前研究和临床试验必须确定哪些老年保护措施可以安全地与抗肿瘤治疗相结合，而不会影响后者的疗效。当前的综述可能为此类老年肿瘤学联合策略奠定（部分）理论基础。