British Journal of Pharmacology : p62的自噬在对乙酰氨基酚肝毒性中清除细胞毒性物质方面起着关键作用

扑热息痛是一种应用广泛的止痛药。尽管APAP的安全性和有效性已得到证实，但在美国，APAP过量引起的肝毒性是急性肝功能衰竭的最常见原因。高水平的APAP超过了葡萄糖醛酸化和硫酸化的能力，会产生一种反应性代谢物N-乙酰-对苯二酚亚胺(NAPQI)，主要通过细胞色素P450酶，细胞色素P450酶，细胞色素P450-1。

扑热息痛(APAP)所致的肝毒性是世界范围内引起药物性肝损伤的主要原因。自噬是一种降解过程，通过自噬受体如p62/SQSTSM1/Sequestosome-1收集不同的货物来降解溶酶体。在本研究中，研究者研究了依赖p62的自噬在APAP诱导的肝损伤中的保护作用。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36479690/

近日，来自韩国梨花女子大学医学院生物化学系的研究者们在British Journal of Pharmacology杂志上发表了题为“Mitophagy and ER-phagy accelerated by a p62 ZZ ligand alleviates acetaminophen-induced hepatotoxicity”的文章，该研究揭示了P62 ZZ配体促进的线粒体自噬和内质网自噬减轻对乙酰氨基酚诱导的肝毒性。

APAP肝毒性是由单次腹腔注射引起的。研究者给C57/BL6雄性小鼠注射APAP(500 mg/kg)。以ZZ结构域为靶点的p62激动剂YTK-2205(20 mg/kg)与APAP联合或联合应用。另外，研究者们还用免疫印迹和免疫细胞化学方法探讨其作用机制。

在APAP诱导的肝损伤模型中，内质网(ER)转位的分子伴侣钙网织蛋白发生N-末端精氨酸化，而YTK-2205对急性肝损伤有显著的治疗作用，以血清丙氨酸氨基转移酶和肝坏死为指标。

这种效果主要归因于泛素(Ub)结合物的加速降解以及线粒体自噬和内质网自噬的破坏。在APAP处理的原代小鼠肝细胞中，YTK-2205诱导p62+Lc3+噬菌体共定位于线粒体自噬和内质网自噬部位。在Hep3B细胞中，YTK2205与可能有毒的APAP代谢物N-乙酰-对苯二酚亚胺也有类似的活性。

机制分析图

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36479690/

综上所述，本研究表明，通过NT-Arg模拟物YTK-2205激活p62，通过促进泛素化蛋白和功能障碍的细胞器(包括线粒体和内质网)的清除，改善了APAP诱导的肝损伤。通过NT-Arg模拟有限APAP激活p62介导的选择性自噬，诱导JNK信号级联和线粒体细胞死亡。

这些结果提示p62是对抗APAP肝毒性的良好治疗靶点，并为应用NT-Arg模拟物作为治疗APAP肝损伤的新疗法提供了新的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hee-Yeon Kim et al. Mitophagy and ER-phagy accelerated by a p62 ZZ ligand alleviates acetaminophen-induced hepatotoxicity. Br J Pharmacol. 2022 Dec 7. doi: 10.1111/bph.16004.