北京协和医院团队研究成果，给数万肺癌患者带来新希望

今年2月，中国国家癌症中心最新统计数据显示：我国每年有高达81.6万人被确诊为肺癌（占所有癌症17.9%），因肺癌死亡的有71.5万人（占所有癌症23.8%），均居所有癌症首位[1]。

近几十年来，靶向治疗改写了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗范式，随着NGS检测技术的不断革新，一些新的罕见突变越来越多被诊断出来。EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）就是其中一个。

虽然EGFR exon20ins仅占全部NSCLC的2%，但由于发病人群基数大，每年仍有超过一万名新发肺癌患者携带这个突变，尤其在女性、非吸烟者和亚洲人中更为高发[2]。

治疗肺癌的精准靶向利器EGFR-TKIs（如吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼等）对EGFR敏感突变阳性NSCLC患者效果显著，但对EGFR exon20ins毫无办法。究其背后原因，以上药物分子很难有效结合到20号外显子编码的结构域上，所以临床效果甚至劣于培美曲塞+铂类化疗或化疗联合贝伐珠单抗[3]。

这就导致EGFR exon20ins患者预后和生存现状极为触目惊心，与EGFR敏感突变相比，死亡风险增加了75%，疾病进展或死亡风险增加93%，五年生存率仅有8%[4]，中位生存期更是只有EGFR敏感突变类型的一半（16.5个月V.S. 33个月）。更加令人心寒的是，在其他肿瘤领域大杀四方的免疫治疗对EGFR exon20ins亦是一筹莫展，效果差强人意[5-7]。不难看出，此类患者亟需有效的治疗手段。

近日，由北京协和医院王孟昭，台湾大学医学院杨志新和哈佛大学医学院附属Dana-Farber癌症研究院Pasi A. Jänne领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Discovery上发表重要研究成果[8]。

他们探索了口服、强效、不可逆和选择性的EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑制剂——Sunvozertinib（DZD9008）的临床活性。从这个早期研究结果来看，总体人群客观缓解率（ORR）为41.1%[8]。这一研究成果给EGFR exon20ins突变患者带来新的希望。

论文首页截图

关注EGFR exon20ins的朋友肯定知道，美国FDA在2021年相继批准了Mobocertinib和Amivantamab用于治疗EGFR exon20ins的成人NSCLC患者。

不过临床数据显示：Amivantamab仅有40%的客观缓解率[9-10]，而Mobocertinib这一数据则只有28%[11]，并且在进行Mobocertinib治疗的患者中，有40%不可避免地产生3级及以上的副反应，21%产生了3级及以上的严重腹泻症状，导致不耐受而停药[12-13]。虽说Mobocertinib和Amivantamab给EGFR exon20ins治疗带了新的曙光，但不甚理想的疾病缓解率和高发的3级及以上副反应让EGFR exon20ins的临床治疗需求远远没有得到满足。

以奥希替尼为骨架研发的Sunvozertinib，有望给EGFR exon20ins带来新的希望。从Sunvozertinib的临床前实验室数据来看：在A431细胞系中，与野生型EFGR相比，Sunvozertinib对EGFR exon20ins的选择性是前者的1.4-9.6倍，特别insASV/insSVD/insNPH这三种亚型则表现出2.5-3.1倍的高度选择性[8]。

由于EGFR exon20ins突变型在发生构象改变后的蛋白结构与野生型EGFR相似，靶向药抑制突变蛋白的同时，也可能结合并抑制正常细胞中的野生型EGFR蛋白[14]，高选择性可以在一定程度上避免剂量限制性毒性，降低副反应发生率。

另外，在EGFR exon20ins（ins ASV亚型）的转基因大鼠模型上，与空白对照相比，Sunvozertinib也展现出了更好的抗肿瘤效果（**P < 0.01）。即便实验室的数据再好，那也只是万里长征的第一步，“是驴子是马”终究要用临床数据来“遛遛”。

正是基于以上临床前研究数据，王孟昭等领衔的研究团队发起了早期临床研究。

在2019年7月9日-2021年4月3日研究期间，研究人员在全球25个中心（WU-KONG1研究在美国、澳大利亚、韩国和中国台湾的17个中心进行；WU-KONG2研究在中国内地的8个中心同步开展）共纳入了102名EGFR或HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者，其中62名患者（60.8%）伴有EGFR exon20ins，既往都接受过2线及以上的治疗，包括之前已使用Amivantamab治疗以及基线脑转移的患者。

在试验人群中，每日服用一次Sunvozertinib，剂量递增列队的剂量范围为50-400mg，剂量扩展列队为200-400 mg，最佳耐受剂量为400mg。

Sunvozertinib I/II期临床实验设计

在这两项正在开展的临床研究（WU-KONG1和WU-KONG2）中，有56名携带EGFR exon20ins的患者被纳入本次分析。

总的来看，Sunvozertinib治疗剂量≥100mg/次/日对具有不同亚型的患者均有效，总体人群客观缓解率（ORR）为41.1%，确定客观缓解率（C-ORR）为37.5%。特别在基线脑转移患者比例高达49%的300mg剂量组，ORR达48.4%，C-ORR为41.9%，疾病控制率（DCR）达90.3%，显著优于市面上的其他EGFR TKIs疗效[8]。

Sunvozertinib在56名不同剂量列队EGFR exon20ins患者中的缓解率

值得一提的是，在一些EGFR T790M和HER2 exon20ins双突变的患者中，Sunvozertinib也展现了初步的抗肿瘤效果，值得今后更大样本深入研究。

Sunvozertinib在56名EGFR exon20ins患者中的临床效果

从安全性来看，患者的整体耐受性良好，不良反应可控。其中常见不良反应是腹泻和皮疹，其中3级及以上不良反应为腹泻（4.9%），没有发生3级及以上的皮疹反应。与阿法替尼、达可替尼和Mobocertinib相比，Sunvozertinib展现出更低的因药物相关不良事件导致永久停药、减剂量及≥3级副反应发生率[15-16]

在药代动力学方面，血药浓度与剂量成呈正向依赖，且在人体中半衰期长达约50小时，每日给药一次即可保持血药浓度稳定，在≥100 mg的日剂量下，Sunvozertinib的谷底浓度能持续覆盖pEGFR IC50，对患者友好，能够提升临床依存性。PK曲线平缓，药物峰值和谷底浓度相差较小，有利于降低因药物峰值浓度波动过高所引起的不良反应发生率。另外食物效应试验结果表明：是否随餐对药物代谢没有临床意义上的影响。

基于以上数据，我们不难发现，Sunvozertinib具有良好的安全性、耐受性、PK/PD相关性和初步疗效，有潜力成为一个更有效的全新靶向口服药物，这为其进一步临床开发提供了依据。

不过，这个研究也存在一些局限性，例如：在基线脑转移患者中观察到的抗肿瘤活性，评估时并没有将颅内病变作为目标参数，而且治疗脑转移的效果可能与相同剂量的奥希替尼无显著性差异，未来的研究将有必要来证实这一发现。另外，Sunvozertinib如果能在后续公布的PFS和OS两个黄金指标数据上显著优于Amivantamab和Mobocertinib，那么顺利上市并尽早造福患者才真的算是指日可待。

参考文献：

1.GLOBOCAN2020,China.https://gco.iarc.fr/today/data/factssheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

2.Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:5. Published 2019 Mar 8. doi:10.1038/s41392-019-0038-9.

3.Yasuda H, Ichihara E, Sakakibara-Konishi J, et al. A phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2021;162:140-146. doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.006.

4.Girard N. WCLC 2020. Abstract MA04.07.

5.Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer. 2020;145:186-194. doi:10.1016/j.lungcan.2020.03.014.

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7.Beau-Faller M, Prim N, Ruppert AM, et al. Rare EGFR exon 18 and exon 20 mutations in non-small-cell lung cancer on 10117 patients: a multicentre observational study by the French ERMETIC-IFCT network. Ann Oncol. 2014;25(1):126-131. doi:10.1093/annonc/mdt418.

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10.Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021;39(30):3391-3402. doi:10.1200/JCO.21.00662.

11.Zhou C, Ramalingam S, Li B, Fang J, Kim TM, Kim S, et al. Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions: results from EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations [abstract OA04.03]. J Thorac Oncol 2021; 16: S108.

12.Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021;11(7):1688-1699. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1598.

13.Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2022 Feb 24;:]. JAMA Oncol. 2021;7(12):e214761. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761.

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