Nature Medicine：吴一龙/周清/李扬秋团队首次报道肺癌罕见基因变异的创新性临床研究成果

改论文公布了大型伞式研究（CTONG1702）第七个臂组（HER2-arm）的研究结果和同期开展的观察性真实世界研究（CTONG 1705）的部分数据结果。该研究首次提出了一种针对罕见基因变异受试者的全新临床试验模式，扩展入组标准，避免非必要的排除标准，增加了研究药物治疗更广泛患者人群的疗效和安全性数据，同时也观察了真实世界中接收临床常规治疗的患者临床结局。为全面收集少见驱动基因变异患者的研究数据、探索最合理的治疗方案开创了一种更加高效率的临床研究设计思路。

研究设计：

该研究同时启动了一项由研究者发起、以患者为中心的II期大型伞式研究（CTONG1702）和一项观察性真实世界研究（CTONG 1705）。患者通过中心实验室的大队列二代测序检测，富集具有罕见基因变异的非小细胞肺癌患者，并根据其检测结果决定进入哪一个子研究。符合CTONG1702研究的严格入组标准的患者将进入严格入排队列；而携带罕见靶点、但不符合入组标准的患者，通过同情用药的方式进入研究，定义为同情用药队列。主要目的是看看研究药物对这些人群的有效性安全性。除此之外，因各种原因未入组CTONG1702研究的、但携带罕见靶点的患者进入观察性真实世界研究队列，接受临床常规治疗，以观察这部分患者的临床结局（图1）。

图1：CTONG1702和CTONG1705研究设计

HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率为2-4%，目前尚未有获批的一线治疗的靶向药物。吡咯替尼是一种靶向该基因靶点的药物，在中国已被批准用于HER2阳性乳腺癌。该研究报道了初治HER2突变型晚期NSCLC患者接受吡咯替尼的疗效和安全性，以及接受接受常规治疗的临床结局。

研究结果：

截至2021年12月，研究共筛选出48例HER2突变型晚期初治肺癌患者其中严格入组队列28例，吡咯替尼有效率为35.7%。中位疾病不复发时间为7.3个月，中位总生存为14.3个月；同情用药12例，有效率为16.7%，疾病不复发时间为4.7个月，中位总生存为14.2个月；而在真实世界接受常规治疗的，无一例有效，无复发时间只有3.个月。

在药物安全性方面，正如预期的一样，严格入排队列大于等于3级的严重副作用比较少，只有10.7%的发生率，而同情用药组严重副作用几乎翻了两倍，达到33.3%，但这两组中均没有因为副作用需要永久停药的。副作用基本和其他靶向药物的副作用类似，容易处理。

总的来说，该研究是首个在同一时间段内入组、但又是非直接比较的、能够全面显示一个药物在同一个靶点上的有效性和安全性的研究，也和不接受精准靶点治疗的人群有了间接的比。这为以后罕见靶点的临床研究提供了一个案例，也为全面评价一个研究药物提供了全新的角度，其前瞻性和实用性非常强。

论文第一作者是暨南大学附属第一医院的刘思阳博士后，该研究是她博士在读期间就已经开展的研究工作，刘博士表示：该研究在2017年开始设计，2018年启动，到今年已经是第6年了，这个大型伞式研究的一个臂终于开花结果。临床试验本身是一种通过严格筛选，使符合入组条件患者有机会接受最前沿的、未上市药物治疗的研究模式。但是据统计，只有不到一半的患者有机会参加临床试验，而这其中又有近一半的患者因为入组标准等限制而被排除在外。严格的入组标准保证了一批条件基本相似的人群接受相同的药物治疗，其结果因为条件基本一致使药物疗效可信度很强。但过度严格的条件不仅会限制患同一癌症的部分患者接触研究药物治疗，其研究结果也往往无法代表真实世界广大癌症患者的疗效和安全性。在生物标志物驱动治疗的时代，由于罕见突变的发生率较低，携带这类基因变异的患者数量有限，极大的延长了靶向药物的研发周期，使得患者长时间不能接受可能有效的靶向药物，临床试验是这类患者接触最前沿药物的宝贵机会。

论文通讯作者之一为暨南大学血液研究所所长李扬秋研究员，她高度评价了本研究的设计创新性：深化以患者为中心的临床试验（可以在临床试验开的各个阶段（包括设计、启动、入组、数据收集、结束和结局报告）中优先考虑患者需求。然而，目前的以患者为中心的临床试验（PCT）主要是通过数字技术，如远程医疗、远程监测，提高患者参与研究的机会、或者提高患者体验，很少涉及到研究整体的设计。该研究是第一个从研究设计角度，深化PCT概念的临床试验，为以后罕见靶点的临床研究提供了一个非常好的案例，对未来靶向药物研发设计将带来极大的影响力。

暨南大学附属第一医院刘思阳博士后、广东省人民医院肺癌研究所涂海燕主任医师、广东省人民医院肺癌研究所魏雪武博士为论文并列第一作者，广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授、广东省人民医院肺癌研究所周清教授、暨南大学李扬秋教授为共同通讯作者。