小核酸药物：MiR21通过调节Hippo信号通路抑制子痫前期

子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症，以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇，并导致一系列不良围产期结局，主要归因于早产，继而发生母婴并发症、宫内生长受限(IUGR)和胎儿死亡。

PE被认为是一种缺血性胎盘疾病，其原因是螺旋动脉重塑受损和滋养层细胞侵袭不足。然而，绒毛外滋养层细胞(EVT)在PE中功能紊乱的迁移和侵袭的病理生理机制尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.006.

近日，来自重庆医科大学附属第一医院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia”的文章，该研究揭示了MiR21通过干扰PP2A BB调节Hippo信号通路，抑制滋养细胞侵袭并导致子痫前期

子痫前期(Preeclampsia，PE)是一种因绒毛外滋养层细胞(EVT)侵袭子宫而引起的妊娠特异性疾病，但其侵袭机制尚不清楚。在这项研究中，研究者发现MicroRNA21(MiR21)在子痫前期胎盘中的表达显著升高，它负向调节滋养细胞的侵袭和迁移。全基因组RNA测序显示，编码PP2A BB的PPP2R2B和河马途径是miR21的下游靶标。

在LATS1T^1079A/S909A和YAP-5SA突变体中，miR21对滋养层细胞运动的影响被取消。此外，研究者发现PP2A BB通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用使LATS1去磷酸化，从而调节YAP的磷酸化和亚细胞分布。

PPP2R2B过表达改善了miR21诱导的LATS1-YAP的磷酸化和YAP的胞浆隔离，从而挽救了受损的滋养层细胞的侵袭和迁移。在胎盘形成过程中，携带agomir-miR21的胎盘特异性纳米粒上调胎盘miR21的丰度，干扰PPP2R2B并激活胎盘中的Hippo途径，导致PE样表型。因此，miR21的异常升高通过调节PP2A BB/Hippo轴来损害EVT的流动性，这是PE的原因之一。

miR21上调通过抑制PP2A BB抑制LATS1Thr1079和YAPSer127的去磷酸化

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总之，胎盘形成过程中miR21的异常升高干扰了PP2A BB，从而导致LATS1和YAP的去磷酸化减少。受损的抑制反过来阻碍YAP的胞浆到核的转位以及随后参与滋养细胞侵袭和迁移的基因转录，最终导致PE。

研究者的发现强调了miR21介导的PPP2R2B mRNA的降解导致PP2A BB磷酸酶丰度降低在调节滋养层细胞侵袭和迁移中的重要性，从而从转录后基因调控的角度为PE的病因提供了深入的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mingyu Hu et al. miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Sep 20;30:143-161. doi: 10.1016/j.omtn.2022.09.006.