Nature Immunology: IRX(3)在巨噬细胞中起作用

肥胖是一个主要的全球健康问题，目前全球有超过6亿成年人患有肥胖症。从2型糖尿病、心血管疾病到高比例的癌症，肥胖与许多疾病都有关联。肥胖和这些共病之间的核心联系是慢性炎症，因此了解肥胖患者中这一致病过程的启动者和驱动者是至关重要的，并可能导致未来的治疗。在这期《自然免疫学》杂志上，Qiu和他的同事确定了转录因子IRX3是巨噬细胞中促炎细胞因子产生的关键驱动因素，在小鼠模型中，它与脂肪分解和产热的抑制有关，导致体重增加和代谢健康不良。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01032-x

Qiu和他的同事们现在对IRX3控制体重和代谢健康的精确分子和细胞机制有了更多的了解。利用骨髓特异性Irx3的缺失，他们的工作揭示了巨噬细胞固有的Irx3作为促炎细胞因子的转录调节因子的作用，抑制脂肪组织中的脂肪分解和产热，导致代谢率下降，表现为肥胖和代谢健康不良。

Qiu和他的同事还对促炎刺激物，如脂多糖(LPS)，利用IRX3诱导促炎细胞因子表达的分子机制提供了重要的见解。LPS通过两条途径触发toll样受体4 (TLR4)通路正向靶向IRX3。首先，LPS刺激巨噬细胞可抑制IRX3在特定赖氨酸残基上的泛素化，从而稳定IRX3并避免蛋白酶体介导的降解。其次，LPS可以触发JNK1/2 MAP激酶的激活，使IRX3磷酸化，导致其二聚体化和核易位，从而促进促炎基因的转录上调。

因此，作者证明了Irx3在巨噬细胞中的缺失降低了白细胞介素-1α (IL-1α)、IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)的丰度。他们制造了巨噬细胞中选择性删除Irx3基因的小鼠模型，发现这些小鼠表现出脂肪细胞脂解和产热增加。因此，当小鼠保持高脂肪饮食时，它们代谢率的增加导致体重增加和肥胖减少，这一变化转化为有效的葡萄糖稳态和更好的代谢健康。

众所周知，IRX3驱动的促炎细胞因子可导致脂肪分解和胰岛素信号转导等代谢过程失调，导致肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病。Qiu及其同事目前的研究为巨噬细胞如何调节脂肪组织稳态和代谢健康提供了进一步的分子细节。重要的是，作者证明了细胞的特异性，中性粒细胞中Irx3的缺失并没有表型复制髓系特异性Irx3缺失的病理生理学。

作者为IRX3作为肥胖中巨噬细胞介导炎症的中枢调节因子提供了强有力的支持证据，并提出了一些有待在未来研究中解决的突出问题。首先，本研究仅限于小鼠模型和体外衍生的人类巨噬细胞，重要的是解决这种调节机制是否转化为人类脂肪组织及其对代谢健康的控制。其次，这一新的机制促进IRX3成为治疗体重或代谢性疾病的潜在靶点。为了在治疗背景下实现这种操纵IRX3的潜力，了解像LPS这样的促炎刺激调节IRX3的分子基础将是有价值的。

IRX3在巨噬细胞中的作用及IRX3对代谢稳态的影响

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本研究的一些数据表明，LPS可以降低IRX3的泛素化程度，从而促进其稳定。该泛素化位点被认为是赖氨酸409，虽然没有直接的支持数据，但所提出的模型暗示该位点将受到lys48链接的泛素化，这将标志着蛋白酶体介导的IRX3降解。LPS抑制这种泛素化并导致IRX3稳定的机制尚不清楚，研究这种机制是通过激活去泛素化酶还是阻断E3泛素连接酶来实现的将是一个有趣的问题。

在此机制的背景下，解决LPS促进IRX3稳定的特异性也将是有趣的。许多其他TLR配体可以触发JNK1/2通路并与TLR4共享信号转导通路，因此目前的机制为微生物如何冲击炎症相关的肥胖和代谢健康提供了一个潜在的解释。对这一机制的描述可能为调控IRX3丰度的新方法提供重要线索，这可能在肥胖相关疾病的治疗中有价值。总之，Qiu及其同事的这些发现可能对人类肥胖和代谢性疾病的发展具有重要意义，并为进一步针对巨噬细胞IRX3的研究提供了强有力的理论基础。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Paul N Moynagh et al. The IRX(3)some factor in macrophages. Nat Immunol 2021 Oct;22(10):1203-1204. doi: 10.1038/s41590-021-01032-x.