PNAS：科学家识别出胰岛素在机体发挥作用的新机制

2021年10月14日 讯 /生物谷BIOON/ --理解生物学过程的动力学控制与识别出组成通路的组分同样重要，胰岛素信号对于所有的后生动物（metazoans）而言都是重要的，其发生扰动与多种发育性疾病、代谢性疾病和机体衰老直接相关，尽管时间上的磷酸化改变和动力学参数能提供一些见解，但对建立和维持信号拓扑结构的恒定或可变参数，研究人员却知之甚少。胰岛素是人体中最著名的激素之一，其在调节血糖方面扮演着关键角色，尽管其缺失或失活会引发1型和2型糖尿病，但其也与人类多种代谢性疾病的发生有关，比如肥胖、高血压、癌症和机体衰老等；胰腺所产生的胰岛素的水平会在正常健康人群的空腹和进食状态之间波动，然而，在搞胰岛素血症状态下（糖尿病前期或早期）或在使用临床管理的胰岛素治疗（对于两类糖尿病而言）期间，研究人员能发现异常高水平的胰岛素。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/41/e2102560118

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Continuous variable responses and signal gating form kinetic bases for pulsatile insulin signaling and emergence of resistance”的研究报告中，来自印度塔塔基础研究院等机构的科学家们通过研究揭示了胰岛素在机体的作用机制及其在治疗糖尿病上的潜力。糖尿病的发生通常与机体组织损伤直接相关，其会导致神经病变、肾脏疾病和肌病等，这或许与胰岛素的作用有关，因为，除了对于维持机体血糖指数非常重要外，胰岛素还能帮助控制机体组织的生长和修复。

胰岛素依赖效应是由一种错综复杂的分子网络所介导的，该分子网络能在所有细胞内传递关于胰岛素存在和浓度的相关信息，并构成了胰岛素的信号级联反应；胰岛素信号级联中不同组分内的信息流就能决定机体代谢和组织生长对葡萄糖的吸收和利用。尽管研究人员几十年的研究工作阐明了胰岛素信号级联中的分子组分，但研究人员并不清楚信息在不同分子之间的传递如何对不同的胰岛素输入产生反应，除了对于研究人员理解胰岛素在进食和禁食状态下到底作用具有根本性的重要意义外，这或许也与糖尿病的出现和治疗有关。

此外，随着高热量饮食的过量摄入及反常或无节制的进食习惯的出现，在这些条件下，胰岛素信号级联中的信息流是否以及如何被扰乱，从而导致胰岛素抵抗，研究人员尚不清楚。本文研究中，研究者揭示了信号级联中的信息流在应对正常和异常胰岛素输入时的稳定性，同时还阐明了正常进食-禁食周期的重要性，研究者发现，禁食状态下的胰岛素输入会导致对进食胰岛素输入的更好反应；同时研究结果还阐明了持续高胰岛素水平所产生的有害影响，比如不受控制的饮食习惯、没有禁食阶段，以及对控制组织维持和生长的信号分子所产生的影响；本文研究中，研究人员识别出了潜在的新型调节组分和参数，其调节可能会导致更好地治疗性干预措施，从而帮助未来减少患者机体组织的损伤，这或许超出了对血糖的影响。

迭代实验-数学方法揭示了不同的IS动力学特性。

图片来源：Namrata Shukla, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI:10.1073/pnas.2102560118

这篇研究报告中，研究人员发现了迄今为止未知的一种机制，其能通过胰岛素信号来调节机体信息流的稳健性，除了强调正常的胰岛素周期（在进食和禁食期间）的重要性外，研究人员还在糖尿病和临床胰岛素管理等高胰岛素血症的情况下识别出了可能会干扰信号级联的成分；研究人员提出了重新评估胰岛素剂量（数量和频率）的可能性，并确定其对保护组织免受损伤的分子成分的影响，而这并不仅仅是维持机体的血糖水平。

综上，本文研究结果表明，除了能提供基本的见解外，本文研究还能帮助研究人员开发新型治疗性措施，从而保持代谢和生长因子之间的平衡，而这在高胰岛素血症的疾病下是处于缺失状态的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Namrata Shukla, Shantanu Kadam, Ranjith Padinhateeri, et al. Continuous variable responses and signal gating form kinetic bases for pulsatile insulin signaling and emergence of resistance, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI:10.1073/pnas.2102560118