Nat Commun：利用人类皮层类器官揭示小胶质细胞在阿尔茨海默病产生中的作用

2022年3月8日讯/生物谷BIOON/---在科学家们寻找阿尔茨海默病的根源时，他们很难确定小胶质细胞---一种对大脑发育和成体大脑维护至关重要的免疫系统细胞---是朋友还是敌人。有证据显示，小胶质细胞的缺乏有助于淀粉样蛋白斑块的积累，其中淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的一种典型特征。另外，小胶质细胞过多也与神经元和大脑突触的破坏有关，这也是这种疾病的神经变性特征。

如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员开发出一种方法来梳理出可能决定小胶质细胞发挥哪些作用的因素。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Expression of the transcription factor PU.1 induces the generation of microglia-like cells in human cortical organoids”。

论文通讯作者、耶鲁大学干细胞中心遗传学副教授In-Hyun Park说，“我们成年后拥有的所有小胶质细胞都是在我们出生前产生的。小胶质细胞在神经发生中至关重要，因为它们进行突触修剪，使神经元能够正常交流。”

表征含有小胶质细胞的人类大脑皮层类器官中的小胶质细胞样细胞。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-28043-y。

在成体大脑中，它们作为一种细胞垃圾收集器发挥作用，识别并处理来自死亡神经元的碎片。但是小胶质细胞在研究时一直充满挑战，因为它们在受孕后很快形成，并迅速迁移到发育中的神经系统。一旦它们在发育中的大脑中找到了安家之所，小胶质细胞就被血脑屏障切断了与身体其他部分的大部分相互作用，其中血脑屏障保护大脑免受病原体的侵袭。小胶质细胞的功能障碍与神经发育疾病和神经退行性疾病有关，但由于人脑的模型有限，研究这种联系一直很困难。

在这项新研究中，来自Park实验室的Bilal Cakir和Yoshiaki Tanaka开发了一种方法，在人类皮层类器官中产生功能性小胶质细胞，其中这种皮层类器官是由早期干细胞形成的，是模拟发育中大脑的小型三维结构。在实验室测试中，他们确定了一个在发育早期产生的活性基因，该基因对小胶质细胞的产生至关重要。然后，他们能够激活该基因，诱导大脑皮层类器官中的小胶质细胞产生。

在初步实验中，他们发现缺乏小胶质细胞的大脑皮层类器官容易积累淀粉样蛋白，即一种形成与阿尔茨海默病有关的斑块的蛋白。但是，具有正常功能的小胶质细胞的大脑皮层类器官则不会这样。这些研究结果表明，在这种情形下，小胶质细胞起到了保护作用。他们说，这种大脑皮层类器官可用于研究与阿尔茨海默病产生有关的其他基因的影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bilal Cakir et al. Expression of the transcription factor PU.1 induces the generation of microglia-like cells in human cortical organoids. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-28043-y.