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J Exp Clin Cancer Res :FOXM1的生物靶向降解是一种有吸引力的治疗肿瘤策略

来源:生物谷原创 2022-10-18 13:45

蛋白水解靶向编码器(prote水解-targeting chime- ras, PROTACs)的成功发明,使靶向癌症治疗进入了一个新的阶段。

蛋白水解靶向编码器(prote水解-targeting chime- ras, PROTACs)的成功发明,使靶向癌症治疗进入了一个新的阶段。与小分子化疗药物、单克隆抗体和siRNA相比,PRO- TACs在一定程度上解决了癌症治疗中的耐药问题,同时与小分子一样具有良好的组织和细胞内通透性。

多肽蛋白水解靶向嵌合体(p-PROTAC)具有特异性高、毒性低等优点,已成为一种强有力的生物医学靶向蛋白质降解技术。FOXM1是一种与增殖相关的转录因子,在多种人类肿瘤中过表达,是肿瘤发生和肿瘤进展的关键驱动因素,是潜在的抗癌治疗靶点。然而,FOXM1靶向的p-PROTAC还没有被研究过。

图片来源:https://doi.org/10.1186/s13046-022-02483-2

近日,来自深圳卫生科学与技术国家重点实验室的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“Peptide-based PROTAC degrader of FOXM1 suppresses cancer and decreases GLUT1 and PD-L1 expression”的文章,该研究的结果表明,FOXM1的生物靶向降解是一种有吸引力的治疗策略,而含有FOXM1拮抗肽的FOXM1-PROTACs作为FOXM1的降解剂和抑制剂,有望成为治疗FOXM1过表达的肿瘤的安全和有前途的药物。

在本研究中,研究者首先通过数据库和患者的临床样本分析了FOXM1、GLUT1和PD-L1在肝癌中的表达。通过噬菌体展示文库的筛选,筛选出FOXM1靶向多肽,并通过免疫荧光和CCK-8实验验证其靶向性。FOXM1的新型p-PROTAC降解剂是通过将FOXM1结合的拮抗肽与E3泛素连接酶招募配体泊马度胺和细胞膜穿透肽TAT连接起来而化学合成的,命名为FOXM1-PROTAC。

本研究通过Western blotting、qPCR检测其对FOXM1的降解作用,并通过流式细胞仪、划痕试验和Transwell体外实验验证其对癌细胞行为的影响。研究者还采用裸鼠移植瘤模型评价FOXM1-PROTAC的体内治疗效果。最后,用免疫印迹和双免疫荧光法检测FOXM1-PROTAC降解FOXM1后GLUT1和PD-L1的表达。

研究者发现,新型FOXM1-PROTAC有效地进入细胞并诱导FOXM1蛋白的降解,强烈抑制各种癌细胞系的活力以及迁移和侵袭,并抑制HepG2和MDA-MB-231异种移植瘤小鼠模型的肿瘤生长,在正常组织中未检测到毒性。

同时,FOXM1-PROTAC通过下调葡萄糖转运蛋白GLUT1和免疫检查点PD-L1的蛋白表达水平来降低癌细胞的糖代谢,提示FOXM1参与了癌细胞的代谢和免疫调节。

FOXM1-PROTAC在体内抑制肿瘤生长

图片来源:https://doi.org/10.1186/s13046-022-02483-2

综上所述,本研究设计并合成了FOXM1靶向的PROTAC,并从细胞增殖的角度研究了FOXM1与代谢和免疫抑制的关系,这充分发挥了小分子拮抗肽能够准确结合靶蛋白和蛋白水解靶向嵌合体能有效降解蛋白质的优点。

随着生物医学领域的进步,将发现更多的治疗靶点,新的治疗方法将被创造出来,特别是利用蛋白质降解靶向嵌合体。FOXM1作为一种关键的增殖相关转录因子,也将在肿瘤治疗中发挥重要作用。然而,还需要进一步的研究来揭示FOXM1和免疫力之间的其他重要联系。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Kun Wang et al. Peptide-based PROTAC degrader of FOXM1 suppresses cancer and decreases GLUT1 and PD-L1 expression. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Sep 29;41(1):289. doi: 10.1186/s13046-022-02483-2.

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