Nat Mater：对CAR-T细胞进行原位PEG修饰可缓解细胞因子释放综合征和神经毒性

近年来，癌症研究人员为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T 细胞（CAR-T）疗法的到来欢呼雀跃，这类细胞疗法取得了令人鼓舞的成果，改变了多种癌症的治疗方式。CAR-T细胞疗法是通过基因改造患者的 T 细胞来靶向癌细胞，从而使以前难以治愈的癌症获得显著的治愈率。

目前已有六种 CAR-T 细胞疗法获得了美国食品药物管理局（FDA）的批准，还有几种正在研发中。然而，这些细胞疗法也有严重的潜在致命副作用，即细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）和神经毒性。这些副作用表现为一系列症状---从高烧、呕吐到多器官衰竭和患者死亡---给更广泛的临床应用带来了巨大挑战。

如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员找到了一种解决方案，可能能够帮助CAR-T细胞疗法充分发挥潜力，同时最大限度地减少严重的副作用。相关研究结果于2023年9月11日在线发表在Nature Materials期刊上，论文标题为“In situ PEGylation of CAR T cells alleviates cytokine release syndrome and neurotoxicity”。论文通讯作者为宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院副教授Michael Mitchell博士。

Mitchell说，“在不影响CAR-T细胞治疗效果的情况下解决CRS和神经毒性问题一直是一个复杂的挑战。”

他说，CAR-T细胞与称为巨噬细胞的免疫细胞之间发生不希望的相互作用会导致巨噬细胞过度活化，进而导致有毒细胞因子的释放，从而导致 CRS 和神经毒性。

Mitchell说，“在体内控制CAR-T细胞与巨噬细胞的相互作用非常困难。因此，我们的研究引入了一种基于材料工程的策略，即在 CAR-T 细胞表面加入糖分子。然后将这些糖分子作为反应柄，在体内直接在这些细胞周围形成一种生物材料涂层，该生物材料涂层就像一件‘盔甲’，防止与巨噬细胞发生危险的相互作用。”

论文共同第一作者、Mitchell实验室博士后研究员Ningqiang Gong详细介绍了这种技术：“我们利用代谢标记技术将糖分子附着在CAR-T细胞上。这种修饰能让CAR-T细胞不受任何阻碍地攻击癌细胞。”

Gong说，“当CRS症状开始出现时，我们引入另一种分子---聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）---来制造盔甲，有效阻断这些经过基因改造的T细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞本身之间危险的相互作用。”

随着时间的推移，小的肿瘤抗原仍能到达这些作者所称的“PEG化CAR-T细胞（PEGylated CAR T cell）”，缓慢地激活和扩增它们，而不会引发与快速激活和扩增相关的严重副作用。随着 CAR-T 细胞的缓慢扩增，PEG 的表面密度会被稀释，从而逐渐恢复它们与其他细胞相互作用的能力。

经过PEG修饰的CAR-T细胞改变细胞间相互作用和细胞因子释放。图片来自Nature Materials, 2023, doi:10.1038/s41563-023-01646-6。

这些作者表示，他们的方法不仅为患者提供了一个安全网，还为治疗开辟了一个新的“治疗窗口”。

Gong说，之所以能做到这一点，是因为肿瘤细胞、CAR-T 细胞和巨噬细胞的大小不同。他说，与巨噬细胞（大于 20 微米）相比，肿瘤细胞和 CAR-T 细胞通常更小（从 5 微米到 10 微米不等），随着 CAR-T 细胞表面上的PEG 密度开始稀释，CAR-T 细胞和肿瘤细胞之间的相互作用会在它们与巨噬细胞相互作用之前得到恢复。

Mitchell说，这种恢复可使CAR-T细胞靶向杀伤癌细胞，而不会导致巨噬细胞过度活化，从而最大限度地降低出现危险的CRS症状和神经毒性效应的风险。

Mitchell说，“通过加入 PEG 缓冲液，我们成功地调节了 CAR-T 细胞与巨噬细胞之间的相互作用。这使得治疗更加安全有效。”

除此之外，这些作者还在研究将原位 PEG 化（in situ PEGylation）应用于其他类型的细胞免疫疗法甚至更广泛应用的可能性。Mitchell说，“这可能会产生深远的影响。我们正在研究一种潜在的通用方法，使细胞疗法对所有患者都更加安全。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Ningqiang Gong et al. In situ PEGylation of CAR T cells alleviates cytokine release syndrome and neurotoxicity. Nature Materials, 2023, doi:10.1038/s41563-023-01646-6.

2. A suit of armor for cancer-fighting cells
https://penntoday.upenn.edu/news/suit-armor-cancer-fighting-cells