南医大王晓明/车楠合作揭示JMJD1C在浆细胞分化和类风湿关节炎中的作用

B淋巴细胞分化为浆细胞是体液免疫应答的关键环节，因而需要受到严格调控，从而可以在产生强效体液免疫应答的同时防止抗体介导的自身免疫疾病发生。以往的研究已报道多种促进浆细胞分化的调控因子，如Blimp1，IRF4和XBP1等。然而，有关浆细胞分化相关的负向调节机制研究较少。

类风湿关节炎（RA）是一种常见的系统性自身免疫疾病。多种免疫细胞在参与RA发病和进展过程，其中B细胞被公认为其中起到重要促进作用的细胞亚群。B细胞剔除疗法对于缓解RA疾病活动度具有显著作用，RA也是rituximab的第一个免疫相关适应症。早期的相关性研究提示组蛋白H3K9去甲基酶JMJD1C与RA具有一定的相关性，然而其具体作用和分子机制尚不清楚。

2022年8月22日， 南京医科大学王晓明团队与南京医科大学第一附属医院车楠团队合作，在 Nature Immunology 期刊发表了题为：Jmjd1c demethylates Stat3 to restrain plasma cell differentiation and rheumatoid arthritis 的研究论文，报道了JMJD1C通过非经典方式去甲基化STAT3从而调控浆细胞分化和类风湿关节炎发病的作用。

在这项研究中，研究团队通过构建多种免疫细胞谱系条件敲除小鼠模型，发现B细胞而非其他免疫细胞表达的JMJD1C可抑制小鼠类风湿关节炎疾病模型CIA发病， B细胞JMJD1C缺失导致模型小鼠体内抗胶原抗体显著上升。B细胞中JMJD1C的表达量与RA病人的疾病评分也呈现负相关。

在机制上，研究团队发现， JMJD1C在B细胞中并不介导经典的H3K9组蛋白去甲基化功能，而是通过直接去甲基化STAT3这一非经典底物，抑制STAT3的磷酸化和活性来限制浆细胞的分化。JMJD1C缺失的B细胞中，STAT3的K140位点发生过度甲基化，抑制了其与磷酸酶PTPN6的相互作用从而导致STAT3维持异常长效磷酸化和活性的状态，最终导致浆细胞过度分化。生发中心B细胞也表现出向浆细胞过度/过早分化的状态，抗体亲和力成熟水平下降。

通过构建STAT3K140R点突变小鼠，研究人员证明了JMJD1c缺失促进浆细胞分化的表型依赖于STAT3的K140位点。有意思的是，K140R点突变本身对于浆细胞分化的影响显著小于JMJD1C缺失所带来的影响。这些发现揭示了JMJD1C作为浆细胞分化和类风湿关节炎病理的关键负向调节因子，阐述了JMJD1C在免疫细胞中的非经典功能。同时也提示，对于B细胞分化而言，STAT3去甲基化修饰而非甲基化修饰发挥了更为关键的调控作用。