HIF1A-AS2通过调节miR-146b-5p/IL-6/STAT3轴诱导肺腺癌患者对奥希替尼耐药

尽管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在肺腺癌(LUAD)患者中显示出疗效，但TKI耐药不可避免地发展，限制了长期结果。因此，迫切需要解决LUAD的耐药性问题。长链非编码RNA (lncRNA) HIF1A-AS2可能是多种肿瘤进展的重要中介物。作者检测了HIF1A-AS2在改变肺腺癌肿瘤加重和奥西替尼耐药中的作用。

使用临床样本，作者发现 HIF1A-AS2 在 LUAD 标本中上调，预测较差的总生存期和无病生存期。 HIF1A-AS2 沉默抑制了 LUAD 细胞的增殖、迁移和肿瘤发生以及奥希替尼在体外和体内对肿瘤细胞的治疗效果。RNA沉淀实验、western blotting、荧光素酶实验和抢救实验表明，HIF1A-AS2海绵吞噬microRNA-146b-5p (miR-146b-5p)，促进IL-6 (IL-6)表达，激活IL-6/STAT3通路，导致LUAD进展。

miR-146b-5p和IL-6水平与LUAD患者的预后相关。该研究结果表明，HIF1A-AS2通过靶向miR-146b- 5p/IL-6/STAT3轴，在腺癌细胞中发挥致癌因子的作用，可能是生存的预后指标。此外，它可能成为提高奥西替尼对LUAD患者疗效的潜在治疗靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.003.

肺癌是世界上诊断最频繁的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌(LUAD)是肺癌的主要组织学类型。虽然在肺癌诊断和全身治疗方面已经取得了很大的进展，但总的5年生存率仍然低于20%。在过去几年中，第三种表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼显着改善了 LAUD 患者的预后。然而，获得性耐药性的发展限制了治疗结果。因此，需要更好地了解奥西替尼耐药的潜在机制，以制定有效的治疗策略。

长链非编码rna (Long non-coding RNAs, lncRNAs)是一组非蛋白编码rna，其转录本长度超过200个核苷酸。大量研究报道，lncrna通过作为竞争性内源性rna (cerna)的功能，在肿瘤发生、转移和耐药性中发挥关键的调节作用，它可以海绵化microrna (mirna)，并扰乱mirna介导的多种癌症靶mrna的降解。

大量研究表明，lncRNAs 通过作为竞争性内源性 RNAs (ceRNAs) 发挥作用，在肿瘤发生、转移和耐药性中发挥重要的调节作用，ceRNAs 可以吸收 microRNAs (miRNAs) 并破坏 miRNA 介导的靶 mRNA 在几种癌症类型中的降解。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，lncRNA CCAT1可以通过竞争性结合miR-218来上调HOXA1的表达，从而增加吉非替尼的耐药。lncRNA UCA1作为miR-143海绵，通过靶向FOSL2促进非小细胞肺癌中吉非替尼耐药。

此外，lncRNA HIF1A-AS2已参与许多人类组织，并与各种肿瘤的不良预后有关，包括膀胱癌、结直肠癌和乳腺癌。HIF1A-AS2 通过 PI3K/Akt 信号通路通过 miR-665/IL-6 轴促进脂肪干细胞的成骨分化。重要的是，HIF1A-AS2和化疗耐药之间的相关性已经被确认。例如，HIF1A-AS2的上调表达阻碍了p53家族蛋白依赖的凋亡通路，从而促进了膀胱癌中的顺铂耐药。然而，HIF1A-AS2在肺癌发生和奥西替尼耐药中的分子调控机制尚未研究。

从图中可以看出HIF1A-AS2介导的miR-146b-5p/IL6/STAT3在增殖、转移和奥西替尼耐药中的调控作用，并且靶向这条轴可以克服LUAD的恶性特性。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.003.

在本研究中，作者发现HIF1A-AS2在LUAD组织中特异性上调。在LUAD患者中，HIF1A-AS2的高表达与较差的总生存率和无病生存率(DFS)显著相关。靶向HIF1A-AS2不仅可以抑制LUAD细胞的肿瘤发生，还可以增强对奥西替尼耐药的LUAD细胞在体内对奥西替尼的治疗反应。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiahui Si et al. HIF1A-AS2 induces osimertinib resistance in lung adenocarcinoma patients by regulating the miR-146b-5p/IL-6/STAT3 axis. Mol Ther Nucleic Acids 2021 Sep 14;26:613-624. doi: 10.1016/j.omtn.2021.09.003.