BJP：富含亮氨酸重复蛋白激酶2抑制剂治疗帕金森病的研究进展

目前帕金森氏病(PD)的治疗方法是基于减轻症状但不能减缓或阻止疾病进展的治疗。因此，需要替代策略。一种有希望的方法是使用分子来降低富含亮氨酸的重复激酶(LRRK2)的功能。LRRK2的功能获得突变在家族性帕金森病病例中占相当大的比例，而且据报道，LRRK2激酶活性在特发性帕金森病中显著升高。在这里，作者描述了寻找治疗有效的LRRK2抑制剂的进展，总结了从体外实验到临床试验的研究。LRRK2是一种具有两种酶活性和多种功能的复杂蛋白。这为各种各样的战略创造了机会，也增加了意外后果的风险。作者评论了不同方法的优点和局限性，并得出结论，由于两种分子正在进行临床试验，而且有多种替代选择正在筹备中，有理由感到乐观。

图片链接：https://doi.org/10.1111/bph.15575

帕金森氏病(PD)是一种自古以来就在人类身上观察到的运动障碍，但英国内科医生詹姆斯·帕金森(James Parkinson)最先将其作为一种独特的疾病进行研究，他于1817年发表了《关于颤抖麻痹的文章》。今天，帕金森病被认为是第二种最常见的神经退行性疾病，全世界有多达1000万人受到影响，估计其终生风险约为2%。尽管有这么多年的研究和这么多受影响的人，帕金森病仍然是一种不治之症。

帕金森病主要是老年人的一种疾病，大多数患者年龄在60岁以上。这种情况通常被认为既是散发性的，也是特发性的，导致疾病风险的因素来自个人的基因和他们终生暴露在环境因素中，但到目前为止，年龄是最重要的因素。尽管如此，大约10%的患者有明显的孟德尔遗传模式。患者通常具有四重运动特征，即静止性震颤、肌肉僵硬、姿势不稳和运动迟缓。在这些症状中，静止性震颤通常是第一个出现的症状，与其他运动障碍相比，这可能是最有特色的症状。现在已经确定，这些衰弱的症状通常是由于黑质致密部多巴胺能神经元的退化，这导致了神经递质多巴胺的耗尽。然而，帕金森病并不局限于运动功能障碍。几个神经网络会受到影响，导致患者还会出现精神和自主障碍问题，随着病情的发展，认知问题可能会发展。更常见的非运动症状包括嗅觉障碍、抑郁和便秘。由于这些非运动性症状可在运动症状和诊断出现前10年以上出现，因此少见性帕金森病目前是一个备受关注的研究领域。

帕金森病需要新的治疗策略是显而易见的。此外，由于世界人口正在老龄化，这一需求显然也在增长。因此，近年来，大量的研究被指向帕金森病的遗传原因，希望这些研究将为新的药物靶点指明方向。靶向参与帕金森病病因学的蛋白质的治疗策略提供了巨大的潜力。原则上，这样的方法不仅可以阻止帕金森病的进展，甚至可以从一开始就足以预防疾病。

富含亮氨酸重复蛋白激酶2(LRRK2)抑制剂的作用位点

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本文的其余部分涉及富含亮氨酸重复激酶2(Lrrk2)的药物抑制剂的研究现状，该基因的产物与家族性帕金森病的病因密切相关，也是导致更常见的散发性帕金森病的重要危险因素。靶向LRRK2可能不仅对具有致病性LRRK2突变的个人，而且对大多数LRRK2状态可能正常的PD患者来说都是有成效的。尽管如此，LRRK2抑制剂更有可能成为下一代PD治疗的一部分，以及针对与PD病因相关的其他基因的治疗。例如，目前正在进行旨在恢复溶酶体酶葡萄糖神经酰胺酶β功能的临床试验。所采用的策略包括基因治疗和诸如氨溴索之类的化合物，这些化合物有望作为分子伴侣来改善葡萄糖神经酰胺酶β向溶酶体的输送。对α-Synuclein的直接靶向也在进行中。例如，聚集抑制剂Anle138b正在进行临床试验，c-Abl抑制剂尼洛替尼也是如此，它有望通过促进自噬来去除α-synuclein。人们希望这些化合物-特别是与识别高危个体的方法(如基因筛查和前驱PD研究)相结合，以便更早地进行干预-将成为迫切需要的下一代PD治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Sonia Azeggagh et al. The development of inhibitors of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) as a therapeutic strategy for Parkinson's disease: the current state of play. Br J Pharmacol. doi: 10.1111/bph.15575.