J Clin Invest | 澄清争议！香港中文大学秦岭/许建坤发现过量的糖皮质激素通过调节骨骼微环境的免疫代谢抑制骨转换

合成糖皮质激素(GCs)作为抗炎和免疫调节剂，是治疗免疫相关疾病(如类风湿性关节炎和格雷夫斯病)的主要药物。器官移植术后患者和COVID-19等严重冠状病毒疾病住院患者也开GCs。然而，高剂量和长期服用GC可导致约40%的患者骨质流失，增加骨折的风险，使GC诱导的骨质疏松症成为最常见的继发性骨质疏松症。

大量研究表明，激活骨吸收和抑制骨形成是GCs诱导的骨质流失的主要特征。即便如此，它们在这方面的作用机制仍然存在不确定性。临床证据表明，骨形成指标在GCs治疗后迅速下降，同时骨吸收指标也可能下调。值得注意的是，一项随机、开放标签的临床试验表明，在GCs诱导的骨质流失患者中，与抗吸收剂利塞膦酸盐相比，成骨剂特立帕肽可显著增加脊柱骨矿物质密度(BMD)、微结构和有限元强度。这些结果表明，GCs诱导的骨质流失可能更多地依赖于骨合成代谢的降低，而不是骨分解代谢的升高。此外，虽然有报道称GCs直接促进体外破骨细胞生成，但也有人提出它们会损害体内骨吸收。

因此，GCs对骨转换的影响仍然存在争议。GC主要作为转录因子核受体超家族成员GC受体(GR)的配体，执行各种功能，包括影响细胞代谢。由于几乎所有有核细胞都表达GR，一种可能的解释是GC作用的体内结果反映了不同细胞类型中受体信号相互连接的综合作用。在体内，微环境约束也可能间接介导细胞代谢，这也可能影响GC信号在骨骼稳态中的结果。尽管骨坏死的局部血流量不足被认为是一种致病机制，但对骨转换过程中GC相关营养环境的潜在调节研究较少。

模式图（Credit: Journal of clinical Investigation）

该研究使用一个完善的骨质流失模型和骨折模型来研究GC治疗期间的骨转换。发现GCs出乎意料地抑制骨转换，这修正了之前的理解，即骨吸收增加导致骨转换升高是GCs诱导骨质流失的主要手段。还发现，这种骨质流失的抑制是由于骨微环境中脂肪酸运输的缺陷，导致免疫代谢环境受损和骨形成失调。针对这一缺陷，通过纳米颗粒直接向愈伤组织提供脂肪酸，改善了骨折愈合。基于这些结果，研究人员提出GCs诱导的骨质流失归因于骨转换减少和骨形成减少。换句话说，这种缺陷是由于对骨合成代谢率的间接影响，因为能量供应不足会影响局部免疫系统，而不是由于对骨分解代谢的直接影响。