线粒体没有选择困难症！Nature：在应激条件下，线粒体能巧妙对能量生产与细胞构建进行完美分工

许多人从高中生物课上了解到，线粒体是细胞的“能量工厂”。这些小小的肾豆形状的结构将食物中的营养物质转化为三磷酸腺苷（ATP）——细胞的“能量货币”。细胞每次进行基本的细胞活动时都会消耗这种货币，无论是神经细胞编码记忆，还是肝细胞解毒。但这个故事并不完整。

线粒体的双重角色

细胞不仅需要能量来维持生命，它们还需要“构成元件”——用来复制其组分的原材料，这样当它们生长和分裂时，每个新细胞都能获得完整而平等的部分。多年来，人们一直不清楚这些构成元件是在细胞的哪个部位制造的。但在过去十年中，科学家们了解到线粒体也控制着这一过程。线粒体不仅利用营养物质制造ATP，还利用它们制造细胞构成元件，从而形成DNA、新的蛋白质和新的细胞膜。

线粒体的选择难题

线粒体是如何在这两条截然相反的道路中选择哪一条的呢？纪念斯隆-凯特琳癌症中心癌症生物学与遗传学项目的成员Craig Thompson博士说：“这就是我们要回答的问题。线粒体如何平衡它们为我们体内所有细胞所做的这两项基本功能？”

在通常情况下，细胞很容易摆平它们的资产负债表。当营养物质充足时——当我们的细胞获得了所需的全部营养物质时，细胞可以利用这些营养物质来制造充足的ATP，并制造足够的细胞构成元件来进行生长和分裂。但在应激时期，当营养物质匮乏，而对ATP和细胞构成元件的需求又很高时，会发生什么情况呢？没有人知道这个问题的答案。

Thompson博士说，要想了解细胞面临的困境，不妨想想当你割伤自己时会发生什么。“血液开始涌出，通常维持组织的营养物质也随之流失。细胞现在处于应激状态。它们急需ATP用于愈合过程，同时也急需新的供应来修复受伤的组织。细胞如何在这些相互竞争的需求之间做出决定，目前还不清楚。”

在一项新的研究中，Thompson博士和他的同事们详细展示了线粒体如何解决这个令人头疼的问题。通过一种戏剧性的动态物理和化学转化过程，线粒体形成了不同的亚群，专门用于满足每一种相互竞争的需求。最终的结果是几乎完美的分工：一个线粒体亚群配备了制造ATP的分子机器，另一个线粒体亚群配备了构建新细胞结构的分子机器。

相关研究结果发表在2024年11月21日的Nature期刊上，论文标题为“Cellular ATP demand creates metabolically distinct subpopulations of mitochondria”。

苹果派类比

Thompson博士和他的同事们首先提出了一个问题：如果把细胞置于一种应激环境（比如营养物质葡萄糖的含量很低，同时对ATP的需求很高）中会发生什么？你可能会认为，细胞会倾向于制造ATP，而牺牲制造细胞构成元件。然而，他们的发现并非如此。Thompson博士说：“对ATP需求的增加丝毫没有影响细胞制造其他生长分子的能力。”这就好比面包师开始时准备了制作一个12英寸苹果派的原料，但在烹饪结束时，却有了两个12英寸的苹果派。这表明发生了非常不寻常的事情。

线粒体分工的机制

这项新研究表明，P5CS酶控制线粒体分工。P5CS是一种关键蛋白，是在这两种途径之间做出判断所必需的。当作者更详细地观察P5CS在遭受应激的细胞中的作用时，他们发现多个P5CS酶连接在一起形成了长丝。但奇怪的是，只有一个线粒体亚群中形成了长丝，而另一个亚群中却没有。

带有P5CS长丝的线粒体亚群在其他方面也有明显不同。通常情况下，在能制造ATP的线粒体中，线粒体内膜会形成复杂的折叠结构，称为嵴，这在教科书中展示的线粒体中经常可见。但在富含P5CS的线粒体中，这样的嵴并不存在。进一步探究后发现，这两个亚群已完全区分了自己的作用：一个亚群只负责制造ATP，而另一个亚群则专门制造新的细胞构成元件。

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线粒体分裂和融合的惊人发现

但是，这两个不同的亚群是如何产生的呢？故事就在此变得更加引人入胜。几十年来，科学家们一直知道线粒体是高度动态的细胞器。它们会发生融合和分裂事件，在这些事件中，单个线粒体会一次又一次地结合在一起，然后又分裂开来。科学家们假设，融合和分裂事件是线粒体在产生ATP的高要求过程中回收受损成分所必需的。这可能是真的。但是，这项新研究表明这种线粒体融合和分裂过程也是将P5CS长丝分配到一个线粒体亚群和将ATP制造分子机器分配到另一个线粒体亚群所必需的。

Thompson博士说：“这是一个惊喜。我相信这是首次证实线粒体融合和分裂是将线粒体的功能分离到不同亚群中所必需的。”

与癌症的关系

为什么这与癌症有关？从事这一领域工作的人都知道，癌细胞能够在通常会杀死正常细胞的应激条件下存活。例如，癌细胞可以在营养物质和氧气稀缺的肿瘤中心存活。普通的细胞无法做到这一点。为了了解线粒体的变化是否发生在癌症中，Thompson博士和他的同事们观察了胰腺癌的组织样本，其中胰腺癌是侵袭性最强的癌症之一。果然，肿瘤中出现了不同的线粒体亚群，而周围的正常组织却没有。

Thompson博士说：“至少在胰腺导管腺癌中，这些线粒体变化似乎是癌症进展的驱动因素。”他的团队如今正在研究这一发现是否也适用于其他类型的癌症。他们还想研究这些线粒体变化如何导致癌症进展。他说：“可能是它们助长了癌细胞转移或扩散的能力。”

这甚至还可能与衰老有关。Thompson博士说：“我们认为，了解这些线粒体的动态变化对于我们了解如何在衰老过程中促进组织修复和组织再生至关重要。当我们看到这些线粒体变化时，这是否预示着组织正处于应激之下？我们也在探索这个想法。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Keun Woo Ryu et al. Cellular ATP demand creates metabolically distinct subpopulations of mitochondria. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08146-w.